正常 DNA 修复竟然也会致癌?抗病毒大将 APOBEC 是帮凶?

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当许多突变累积在一个较小的基因区域时,称之局部超突变(hypermutation),又可分为突变阵雨(mutation shower)或突变雷雨(thunderstorm)。

近日,巴塞隆纳生物医学研究所(IRB)基因体数据科学实验室的研究团队发现了一种新型的超突变,称之为突变雾(fog),它在每个细胞中产生数百个突变。此类突变分布广泛,但会累积在基因的真染色质(euchromatin)上,该区域是基因密度较高的染色质,多在细胞周期的 S 期进行复制,且通常具有转录活性,能够生产蛋白质。更令人惊讶的是,该研究团队还发现,新发现的超突变类型与正常的 DNA 修复过程有关。相关研究结果刊登于《Nature Genetics》。

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一般来说,当细胞感觉到其 DNA 产生错位时,它们会进行 DNA 修复反应,以保留遗传信息。值得注意的是,该反应可以与 APOBEC 这个酵素偶联,它通常被人类细胞用来防御病毒,并在对抗肝炎病毒和 HIV 中扮演重要角色。该研究团队却发现,在某些情况下,当 APOBEC 和 DNA 修复过程同时活跃时,APOBEC 会劫持 DNA 修复,进而产生突变雾。

该研究作者 Fran Supek 也提到,这种由 APOBEC 驱动的突变雾导致诱变的潜力甚至超过强致癌物,如菸草烟雾或紫外线辐射。这一发现使 APOBEC 成为治疗癌症的潜力标靶之一。

再来,他们对 6000 多种人类癌症(包含肺癌、乳癌和黑色素瘤等)基因体进行全面分析。结果发现,雾突变是一种普遍现象。该研究第一作者 David Mas-Ponte 博士提到,在某些肺癌或乳癌中,在 APOBEC 突变中,有一半以上是由其发现的超突变机制产生的。

这项研究发现,由 APOBEC 系统引起的突变不仅存在于这些肿瘤中,而且还存在于目前未知与病毒相关的癌症中。因此他们的下一步将继续找出驱动 APOBEC 系统的机制。

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参考资料:
1. Nature Genetics, 2020; DOI: 10.1038/s41588-020-0674-6
2. https://www.irbbarcelona.org/en/news/mutations-in-cancer-genomes-foggy-with-a-chance-of-thunderstorms

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