CAR-T 遇到實體瘤變 Loser! 結合溶瘤病毒成 Winner?

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嵌合抗原受體 T 細胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)在瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBL)和 B 細胞急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL),有不錯的治療效果。然而,實體腫瘤有太多變異,使CAR-T 找不到明確的標靶目標,治療效果因而不彰。

近日,美國希望之城研究中心研究團隊先將基因工程後的溶瘤病毒(oncolytic virus)送入腫瘤細胞,並迫使其在細胞表面表現 CD19 蛋白,再使用標靶 CD19 的CAR-T細胞來辨識並攻擊這些實體瘤,且效果優異。相關研究成果刊登於《Science Translational Medicine》。

首先,該研究團隊構建出一種溶瘤牛痘病毒(OV19t),以便讓它進入腫瘤細胞,並開始產生無訊息傳遞且截短的 CD19 蛋白(truncated CD19, CD19t)。他們在三陰性乳癌細胞、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌和腦瘤細胞中成功地做到了這一點。然後,他們在體外和小鼠模型的治療研究中,同時使用 OV19t 和 CD19 CAR-T細胞。

然後,在他們用 OV19t 感染腫瘤細胞時發現,腫瘤細胞表現 CD19t的時間比OV19t 能夠殺死它們的時間要早得多,這給了他們一個利用 CD19 CAR-T 細胞標靶它們的機會。再來,他們聯合使用 OV19t 和 CAR-T 細胞治癒癌症小鼠,並且表現出長時間的保護性抗腫瘤免疫力。由此結果可得知,免疫系統建立了對腫瘤的記憶反應。一旦在最先的組合治療後,腫瘤被根除,這些小鼠就能避免腫瘤復發。

「實體瘤通常在免疫學上被歸類於冷腫瘤,這意味著它們通常對利用自體免疫系統療法沒有反應。然而,引入溶瘤病毒能逆轉不友善的腫瘤微環境,使之更容易接受 CAR-T 細胞療法。」該研究作者 Anthony Park 博士後研究員解釋本研究的核心概念。

他們也正設計該組合療法的臨床試驗,將在實體瘤患者中測試 OV19t 的安全性,預計於2022年開始。如果結果正向,再繼續測試溶瘤病毒和 CAR-T 細胞組合療法。

延伸閱讀:非基因編輯 CAR-T 抗直腸癌?腫瘤反應評估佳

參考資料:
1. Science Translational Medicine, 2020; 12 (559): eaaz1863 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1863
2. https://www.cityofhope.org/news/oncolytic-virus-and-car-t-cell-therapy-to-eradicate-solid-tumors

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