當細胞凋亡抗癌失效?新型 ADC 誘導自噬作用來解救

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大多數的抗腫瘤藥物都是透過誘導癌細胞的細胞凋亡(apoptosis)路徑來殺死它們。然而,一些癌細胞仍產生抗藥性,所以科學家積極尋找替代策略。

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近日,東京醫科齒科大學(Tokyo Medical and Dental University, TMDU)的研究團隊設計了一種抗體超分子複合物(antibody-supermolecule conjugate),它透過自噬作用(autophagy)死亡路徑來標靶並殺死癌細胞。該研究相關結果刊登於《Journal of Materials Chemistry B》。

該研究團隊先前設計出一種超分子甲基化 β-環糊精螺紋聚輪烷(methylated β-cyclodextrin-threaded polyrotaxane, Me-PRX)。理論上,它可透過誘導內質網壓力(ER stress)相關的自噬作用路徑來殺死癌細胞。然而,它尺寸太小且不能長時間留在血液中,進而無法準確地標靶特定的癌細胞。因此,該研究團隊將 Me-PRX 與 Herceptin(trastuzumab)相連成抗體超分子複合物 Tras-Me-PRX,進而辨識許多有 HER2 基因過度表現的腫瘤細胞。因此,它也被視為抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)的一種。另外,ADC 有更大的尺寸也阻止了其被腎臟濾除,進而使其有更多的作用時間,以及有助於它被腫瘤被動吸收。

再來,他們透過螢光顯微鏡觀察 HER2 陽性 BT-474 乳癌細胞株。結果顯示,與單獨使用 Me-PRX 相比,Tras-Me-PRX 顯著增強 HER2 陽性 BT-474 乳癌細胞株攝取 Me-PRX 量顯著增加,進而增強了 Me-PRXs 的自噬作用死亡。另外,與單獨使用 Me-PRX 相比,需要更低濃度的 Tras-Me-PRX 才能對活的健康細胞產生影響,顯示 Tras-Me-PRX 的遞送導致自噬作用的細胞死亡增加。

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參考資料:
1. Journal of Materials Chemistry B, 2020; 8 (31): 6975 DOI: 10.1039/D0TB00575D
2. http://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20200703_2/index.html

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