新冠病毒入侵前就阻絕?藏身棘狀蛋白內的分子扮演關鍵角色

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 9 月 21 日,又一篇新冠病毒(SARS-CoV-2)研究登上《Science》期刊,布里斯托大學(University of Bristol)研究團隊發現,SARS-CoV-2 棘狀蛋白結合位點(binding pocket)中的游離脂肪酸(Free fatty acid, FFA)是影響病毒入侵宿主細胞的關鍵,若能開發針對結合位點的小分子抗病毒藥物,可望消除新冠病毒。

SARS-CoV-2 棘狀蛋白中藏關鍵

SARS-CoV-2 的棘狀蛋白在人體感染中扮演重要角色,病毒能在接合細胞表面後開始入侵,並透過自我複製的功能擴大感染程度與範圍。布里斯托大學研究團隊用低溫電子顯微鏡(electron cryo-microscopy, ryo-EM)以接近原子大小的解析度觀測 SARS-CoV-2,並利用 Oracle 的雲端運算技術,建構 SARS-CoV-2 3D 模型,對棘狀蛋白的分子組成進行觀察。

結果發現 SARS-CoV-2 棘狀蛋白位點的亞油酸(linoleic acid, LA)是管控 SARS-CoV-2 擴散的潛在關鍵,不僅因科學家在部分 COVID-19 重症患者的血液中發現亞油酸缺乏的情形,研究也觀察到內含亞油酸的蛋白質空腔(pocket)皆出現在高傳染力的冠狀病毒中,例如 SARS 冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸症候群冠狀病毒感染症 (MERS-CoV)中。

亞油酸是一種游離脂肪酸(free fatty acid),對細胞運作來說不可或缺,人體只能靠飲食吸收,無法自體生成。它不僅是人體調節發炎作用與免疫系統的重要元素,也是人類保持肺部細胞膜運作不可或缺的脂肪酸。此外,亞油酸能透過穩定棘狀蛋白的結構,降低 SARS-CoV-2 與 ACE2 的交互作用,藉此降低 SARS-CoV-2 的傳染力。該研究團隊 Imre Berger 教授指出,「若未來可以發現比亞油酸更能結合蛋白質的的物質,我們就可讓 SARS-CoV-2 處於傳染力近乎 0 的狀態。」

細胞試驗驗證亞油酸與 SARS-CoV-2 感染的關聯性 

先前研究指出,50 至 100 μM 亞油酸能影響冠狀病毒入侵細胞與自我繁殖。也因瑞德西韋為 COVID-19 臨床試驗中首個出現效益的抗病毒藥品。因此,該研究團隊為證實亞油酸抗 SARS-CoV-2 的實際效用,在人類內皮細胞(endothelial cells)感染 SARS-CoV-2 前,分別採用 20、64、200 nM 的瑞德西韋(remdesivir)和 50 μM 的亞油酸。

結果顯示,加入亞油酸後,瑞德西韋能更加有效的抑制 SARS-CoV-2 複製功能;此外,他們透過螢光染色法(Immunofluorescence Assay)鑑定細胞感染程度結果在細胞感染後 96 小時,可見增加 50 μM 亞油酸阻絕感染的成效。

抗病毒療法新方法?病毒入侵前就阻絕

布里斯托大學生物化學院 Christiane Schaffitzel 教授表示,在新冠疫苗未開發成功前,人類需要另一種抵抗 COVID-19 的手段。「愛滋病耗時 30 年最終得出小分子抗病毒藥物的雞尾酒療法。而我們在 SARS-CoV-2 棘狀蛋白可藥物化位點中的發現,很可能帶領抗病毒藥物進入新的世代,使病毒入侵細胞前有效抑制並滅除。」

延伸閱讀:棘狀蛋白與 ACE2 結合有 10 種結構變化?破解新冠病毒感染過程

參考資料:
1. Science  21 Sep 2020: eabd3255. DOI: 10.1126/science.abd3255
2. https://www.bristol.ac.uk/news/2020/september/spike-protein.html
3. https://www.youtube.com/watch?v=EMaKFcpV5wg&feature=emb_logo&ab_channel=UniversityofBristol

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