製藥業不可忽視的趨勢:生物活性分析「自動化」,如何降低試驗差異?

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生物藥逐漸成為製藥市場的發展趨勢,2018 年最暢銷處方藥的前 10 名中,就有 8 個是生物藥。生物藥能針對致病機轉對症下藥,精準治療病徵,且副作用也比傳統化學治療藥品來得低,較不會傷害到正常細胞。不過,生物藥是透過基因、細胞、蛋白質工程等生物技術研發而來,製程得跨越多項技術領域,相比只需混合藥品的傳統化學藥來得複雜許多。此外,生物藥的分子大小較化學藥大上百至上千倍,複雜的分子結構創造了生物藥極高的製造門檻。

然而,因其難以複製的特性與技術,生物相似藥最需證明也是最具挑戰性的的地方,就是如何重現生物藥的蛋白質結構、轉譯後修飾(post-translational modifications)、以及藥物作用機轉(mode of actions)的相似性。於此,製造過程大大決定了藥品量產的品質穩定性與再現程度。

喜康生技(JHL Biotech)為生物相似藥(biosimilars)製造大廠,主要業務包含原料藥代工(contract development and manufacturing organization, CDMO)以及生物相似藥、新藥的生產開發。為了兼顧成本、時間、技術,和最重要的藥物品質,喜康生技如何找到統一與加速製藥流程的新時代解決方案?

生物活性分析挑戰:試驗誤差可達 30~40%,影響數據可信度

生物活性分析(bioassays)是確認生物相似藥與原廠藥(originator/innovator)生物相似性(biosimilarity)的重要一環。Bioassays 除了能證明具有相同藥物機轉和藥效(potency)外,在藥物安定性(stability)試驗中,bioassays也能評估藥物品質與一致性。但是因為試驗人員、實驗室、系統(活細胞、活動物、實驗試劑、儀器等)差異等先天限制,bioassays 的試驗結果誤差(variability)通常比較大,進而影響數據可信度與產品的開發進度。

喜康生技分析發展部資深首席研究員/資深經理洪嘉明說明,「譬如高效液相層析法(high performance liquid chromatography, HPLC)的平均誤差可以壓在小於 5% 左右,酵素連結免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)在結果不錯的情況下,會落在 15%;但細胞類實驗可能會到 20%,甚至 30%~40% 的誤差。」

於製藥過程中,bioassays 主要由經過訓練的實驗人員執行,然而就算是經過訓練的實驗人員,也容易因工作狀態、執行習慣的不同在試驗結果上產生差異,間接影響製藥品質的穩定度,甚至可能造成整批藥物無法放行,導致資源與資金的巨大浪費。

如何降低差異,提升生物相似藥量產的一致性與穩定性,是藥廠必須解決的一大課題。而喜康生技團隊在尋求解決方案時,看到了自動化於國際上、業界中的莫大可能性。「導入機器化製程是很多國外藥廠都在做的,我認為這是一個未來的趨勢」洪嘉明博士表示,研究人員只要輸入參數,機器就能完成品質一致的製程,進而帶來高通量、高品質與低成本的三項製藥優勢。

(左)喜康生技分析發展部資深首席研究員/資深經理洪嘉明、(右)喜康生技分析發展部副研究員李彥蓁

於是喜康生技導入貝克曼 Biomek i5 平台在他們的製藥流程中,將流程自動化,提升每日製藥產能之餘,更穩定企業的製藥品質。但市場上自動化解決方案多樣,對於追求製藥高標準的喜康生技,哪些是他們挑選上特別注重的要素?

挑選自動化設備有 2 重點 

喜康生技選擇貝克曼 Biomek i5 平台不外乎 2 大理由。其一是設備不過度佔用空間,在設計上對實驗室友善(laboratory friendly)。實驗室中往往需要放置多種儀器,若單一設備體積過大,將使空間無法做到最有效利用,更有可能需要另找場地,這尤其對資源不充足的實驗室來說更是如此。貝克曼 Biomek i5 平台不過度佔據實驗室空間且容易導入是一大優點。

另一個評估重點是操作介面的人性化與上手所需時間。對現場執行人員而言,設備容易使用的程度決定了藥品試驗的效率與品質。若製藥人員需耗費大把時間才能順利操作,那該設備可能並不適合導入。對時間就是金錢的製藥業來說,研究人員是否能迅速寫完一套系統並執行,會決定公司的產出與價值。

第一線經驗談:製藥業自動化轉型 3 大優勢

從第一線觀察,喜康生技分享導入自動化設備後 3 大有感優勢。首先,藥品試驗速度大幅提升,據喜康生技分析發展部副研究員李彥蓁指出,過去製程中,稀釋工作多由人類執行,但將之交與機器處理後,速度快了至少 2 倍以上。第二,她更提到,藥品試驗自動化也能減少人類員工執行標準不一的情形,不讓人為因素影響藥品差異。此外,人類會累但機器不會,自動化轉型能使藥廠高通量與製藥品質大幅提升。

第三,導入貝克曼 Biomek i5 平台讓科學家不再受限於高重複性工作,他們能將釋放出來的時間利用在開發新研究或檢測方法上,不只提升科學家工作價值,企業更逐步建立市場競爭優勢,以利國際發展。洪博士強調,「有經驗的科學家時間不該浪費在重複性工作上,這是沒有效率的,他們應該把腦袋放在該發揮的地方」。

針對貝克曼 Biomek i5 平台,喜康生技建議可以新增智慧化偵測功能,在製藥流程中監測失誤,藉此降低人為錯誤率。貝克曼表示,貝克曼 Biomek i5 平台其實已開發相關技術,透過強化設備兩側的攝影機,使之能在實驗一開始擷取影像,於實驗過程中比對實際畫面。例如軟體偵測到某板位應放置 P1000 tip 盒,但實際板位卻只放置 P200 tip 盒,則軟體將出現執行錯誤的提醒訊息,且停止自動化流程,藉此告知研究人員進行調整。

製藥業競爭力再升級!從導入科技開始

自動化無庸置疑已是製藥業無法忽視的一大未來趨勢,為拓展在地與國際佈局,更強化市場競爭力,台灣藥廠的轉型刻不容緩。喜康生技導入自動化解決方案,透過更有效率的方式優化製程、提升製藥品質,無非是藥廠轉型可借鏡參考的一大案例。

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