解析 2020 諾貝爾生理醫學獎-C 型肝炎病毒的發現與現行治療

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要抑制傳染病,必須先找出傳染源頭是誰,才能對症下藥。在 1960 年代,美國科學家 Baruch Blumberg 博士確定一種形式的血源性肝炎是由一種 B 型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)所引起的,進而大大促進診斷檢測和疫苗的發展。由於這一發現,Blumberg 博士得到 1976 年諾貝爾生理學或醫學獎。

相隔 44 年,2020 年諾貝爾生理或醫學獎由發現 C 型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的 3 位學者獲得,分別為美國醫師 Harvey J. Alter 與病毒學者 Charles M. Rice 博士,以及英國微生物學者 Michael Houghton 博士。

C 型肝炎概況

據 WHO 統計資料,全世界約有 7 千萬人被 HCV 感染,引起急性 C 型肝炎和慢性 C 型肝炎(當血液中病毒性 C 型肝炎抗體 anti-HCV 呈現陽性持續 6 個月以上)。其中,約 20-30% 的被感染者會持續數週的發燒、疲倦、厭食、隱約腹部不適、噁心、嘔吐或黃疸等輕度症狀,約 20%-80% 的被感染者會發展成慢性肝炎。另外,嚴重的話,爆發猛爆性肝炎,甚至惡化為肝硬化或肝癌。

最常見的感染方式是經由接觸少量血液,例如與他人共用污染針具、注射器或接受污染之血液、血液製劑、使用滅菌不完全之器具均有可能感染,而與 C 型肝炎感染者發生性行為、共用沾血之刮鬍刀、牙刷、指甲剪、刮痧板或經由母子垂直感染。

由於 HCV 感染者一開始通常是無症狀的,因此很少有人被診斷出,以及在那些繼續發展為慢性 HCV 感染的人中,通常也無法診斷這種感染,甚至有一些患者在感染數 10 年後,因為肝臟損傷才被發現。

HCV 主要可分為 6 種基因型(geneotype),包含數十種亞型(subtypes)。

HCV 基因型和亞型及其流行地區

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C 型肝炎病毒(HCV)如何被發現?

發現未知感染病毒

在 1960 年代,大量接受輸血的人從一種神秘的傳染源發展為慢性肝炎。當時,美國國家衛生研究院的 Harvey J. Alter 醫師研究了這些接受輸血的患者中肝炎的發生情況,其研究團隊先後排除 A 型肝炎和 B 型肝炎的可能性,然後發現,透過肝炎患者血液可以將疾病傳染給黑猩猩,這是人類之外唯一的易感宿主。隨後在 1970 年代中期,該研究團隊發現未知的傳染原具有病毒的特徵,他們將此病毒定義了一種新型的、獨特形式的慢性病毒性肝炎,這種神秘的疾病被稱為「非 A 型和非 B 型肝炎」。

鑑定出未知感染病毒為 HCV

儘管使用了所有傳統的病毒搜尋和分離技術,但仍有十多年無法鑑定出這「非 A 型和非 B 型肝炎」的病毒。皇天不負苦心人,當時在 Chiron製藥公司工作的 Michael Houghton 博士成功鑑定出 HCV 為 RNA 病毒。

該研究團隊從感染黑猩猩血液中發現的核酸提取了DNA 片段,而這些片段大部分來自黑猩猩本身的基因體,但他們預測其中一些片段來自未知病毒。再來,他們假設從肝炎患者的血液中會存在針對病毒的抗體,所以使用患者血清來鑑定殖株(clone)的編碼病毒蛋白的病毒 DNA 片段,經過全面檢索,發現了一個陽性殖株。隨後,他們再進一步發現,該殖株源自一種新型的 RNA 病毒,屬於黃病毒屬家族(Flavivirus family),他們將此命名為 C 型肝炎病毒(HCV)。

確認 HCV 可複製且具感染能力

HCV 的發現具有決定性意義。但是,僅病毒本身就能引起肝炎嗎?為了回答這個問題,科學家不得不研究殖株的病毒是否能夠複製並引起疾病。

聖路易斯華盛頓大學研究員 Charles M. Rice 博士及其研究團隊發現,HCV 基因體末端的一個先前未知的區域,他們懷疑這可能對病毒複製很重要。Rice 博士還觀察到分離出的病毒檢體中的遺傳變異,並假設其中一些可能會阻礙病毒複製。再來,他透過基因工程製造出 HCV 的RNA變異體,其中包括病毒基因組的新定義區域,並且沒有失活的遺傳變異。隨後,他將這種 RNA 注射到黑猩猩的肝臟中後,在血液中檢測到病毒,並觀察到與慢性病患者相似的病理變化,這是僅 HCV 導致無法解釋的輸血介導的肝炎病例的最終證據。

3 位學者發現 HCV 之貢獻(來源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/)

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使篩檢和藥物治療成為可能

由於這 3 位科學家及其研究團隊的發現,現在臨床上可以對 HCV 進行高靈敏度的血液檢查,並且這些檢查已經消除了世界許多地方的輸血後肝炎,進而大大改善了全球健康狀況。另外,也加速抗病毒藥物得以快速發展,甚至能治癒 C 型肝炎,挽救了數百萬人的生命。

過去十多年有干擾素合併雷巴威林(Ribavirin)的組合療法,自 2016 年後則以免干擾素 C 肝全口服新藥(DAAs, Direct Acting Antivirals)療法為主,如夏奉寧(Harvoni)、維建樂(Viekirax)合併易奇瑞(Exviera)、坦克干(Daklinza)合併速威干(Sunvepra)、賀肝樂(Zepatier)、夏奉寧合併雷巴威林、索華迪(Sovaldi)合併雷巴威林等。

首圖來源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/summary/

參考資料:
1. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/summary/
2. https://www.cdc.gov.tw/Category/QAPage/83oJ3U2r41kRlA5YmHIcHQ
3. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
4. http://www.tsim.org.tw/journal/jour20-4/05.PDF
5. http://www.liver.org.tw/uploadfile/fileperiod_news02_category/2_1515744243.pdf

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