白血病使 T 細胞酸中毒? 小蘇打來化解?

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急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)治療以化療及幹細胞移植為主。其中,幹細胞移植後會產生新的造血細胞和免疫細胞形成細胞(immune cell forming cell)。如果在使用這些治療方案後白血病仍然復發,那麼患者可以輸入額外的捐贈 T 細胞,但治癒率也僅 20%。

德國弗萊堡大學(Universität Freiburg)幹細胞移植專家 Robert Zeiser 醫師的研究團隊發現,AML 復發患者的 T 細胞的代謝和殺死其他白血病細胞的能力被削弱了,但是透過簡單而又廉價的碳酸氫鈉(小蘇打)能重新活化這些 T 細胞,提升其代謝和殺死能力。相關研究結果刊登於《Science Translational Medicine》。

AML 使 T 細胞醣解和氧化磷酸化能力降低

該研究團隊首先觀察造血幹細胞移植後、AML 處於緩解期以及隨後復發後的AML 患者的 T 細胞狀況。AML 復發患者的T細胞的醣解和氧化磷酸化減少,細胞毒性降低。再來,他們將實驗轉移到 AML 小鼠模型中發現,在與 AML 細胞一起培養的小鼠 T 細胞中,與醣解有關的基因表現被抑制了,使得這些細胞的代謝能力和增殖能力也降低了。另外,將之前暴露於 AML 細胞的 T 細胞轉移到 AML 小鼠體內,無法清除 AML,而沒有暴露於 AML 細胞的 T 細胞卻能攻擊白血病,這顯示 AML 細胞釋放了一些降低 T 細胞對抗白血病能力的因子。

乳酸影響 T 細胞活性?

再來,他們利用核磁共振成像和質譜技術鑑定了白血病細胞釋放出的可能引起T 細胞功能變化的代謝物。接著,他們經過 5 年不斷檢測各種代謝物,他們發現乳酸(lactic acid)在 AML 細胞培養物中升高,在造血幹細胞移植後 AML 復發的患者中也升高,但在緩解期的患者中卻沒有升高。

接著,他們將乳酸加入到 T 細胞培養物中,證實了它降低醣解相關酵素的活性,破壞了 T 細胞的增殖能力,降低了它們殺死白血病細胞的能力

小蘇打解決乳酸,提升 T 細胞抗白血病能力?

該研究團隊嘗試了幾種不同的緩沖劑,看看它們是否減少酸中毒。結果發現,
將碳酸氫鈉(小蘇打)添加到經乳酸處理的 T 細胞中,可以反轉乳酸的影響,使得 T 細胞的代謝和增殖得以恢復,這些細胞內的低 pH 值也恢復了正常。

當他們在患有 AML 的小鼠的飲用水中加入碳酸氫鈉,並在造血幹細胞移植後移植額外的 T 細胞時,也延長這些小鼠的壽命。當他們將碳酸氫鈉添加到健康的經過乳酸處理的人類 T 細胞中時,醣解得以恢復。

再來,他們挑選 10 名在造血幹細胞移植後出現了復發再接受捐贈 T 細胞輸注的 AML 患者,使他們接受一週的碳酸氫鈉口服治療。然後,他們發現接受碳酸氫鈉治療後的 AML 患者的血液酸性有所將低,T 細胞產生了更多的細胞激素,進而對白血病細胞的攻擊性更強。

需進行更多臨床試驗

他們正準備對碳酸氫鈉治療進行更大規模的臨床試驗,以考察患者的治療效果。另外,美國 Dana-Farber 癌症研究所研究白血病的醫生 Richard Stone 也提出以下問題,給大家思考「需要向患者提供多少的碳酸氫鈉才能降低復發率?需要給送多長時間,會有什麼副作用?是否對某些基因亞型有特異性?」

延伸閱讀:CRISPR 改造 T 細胞抗血癌? 美國首例臨床試驗揭安全性高

參考資料:
1. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.
2. https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120
3. https://wd.vghtpe.gov.tw/hemaonco/files/CH15_AML.pdf

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