專訪國際疫苗專家 Han van den Bosch 教授:如何應對 COVID-19 疫苗實時挑戰?

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COVID-19 疫情日益嚴重,世界各國公共衛生與經濟情勢也步入危險,而一劑有效的疫苗成為全球迫切所需。放眼全球,俄羅斯早於 8 月核准自產疫苗,全球各大藥廠的候選疫苗迅速進入第三期臨床試驗,日前 Pfizer 和 BioNTech 更發布候選 mRNA 疫苗 BNT162b2 的期中報告,指出疫苗預防感染的有效性超過 90%,且無嚴重的安全問題。

儘管疫苗開發速度飛快,阿姆斯特丹自由大學國際公衛榮譽退休教授和疫苗研發專家 Han van den Bosch 博士說道:「研發是一件事、疫苗施打又是另一個學問」。van den Bosch 博士曾是業界研發部門的資深主管,在多項疫苗研發上扮演重要角色。基因線上 GeneOnline 榮幸專訪 van den Bosch 博士,從疫苗專家的角度來看 COVID-19 疫苗開發挑戰、進程。

疫情肆虐,直至 2020 年 11 月 3 日,全球已有約 4,684 萬感染 COVID-19 與 120 萬死亡案例。目前疫苗、抗病毒與老藥新用的藥物仍處研發階段,日前 AstraZeneca 與 Johnson & Johnson 的臨床試驗因安全考量被迫暫停,並於重新審核後恢復,而俄羅斯疫苗 Sputnik-V 則是在通過第三期臨床試驗前,就取得核准。疫苗核准與臨床試驗相比過往加速許多,過程變快會如何影響疫苗安全性?van den Bosch 博士又怎麼看 COVID-19 疫苗的研發現況?

COVID-19 疫苗製造挑戰

van den Bosch 博士表示,製造出一個安全、有效且能迅速進入市場的候選疫苗,是目前 COVID-19 疫苗開發的最大挑戰,且雖然目前疫苗開發的成效與速度表現優異,但也要注意「疫苗開發是一件事,施打疫苗就是另一個學問」。

依照多年開發疫苗的經驗,他解釋,一個疫苗需要經過嚴謹審核才有辦法進入市場,但比起疫苗開發,各國政府更應擔心量產充足劑量的能力,舉例來說,若全球有 80 億人,而每人需施打 2 劑以上才能擁有免疫力,那藥廠得在短時間內製造出少說 150 億劑疫苗。

此外,除了數量驚人的疫苗需求,各國還得想方捨法不讓 COVID-19 疫苗接種影響到原有的疫苗施打計畫,「我們可不想看見人們對 COVID-19 出現免疫力後,開始感染小兒麻痹、麻疹、破傷風與白喉」。

COVID-19 使藥廠措手不及?

COVID-19 疫苗開發與過往情勢有些許不同,過去,科學家在研發小兒麻痹、A 型肝炎、伊波拉病毒等傳染病疫苗前,會蒐集大量且完整的數據,以了解傳染病的致病因子;但 COVID-19 的病毒研究與疫苗開發卻是同時進行。針對疫苗開發商是否擁有充足的應對基礎,van den Bosch 博士表示,因為 SARS-CoV-2 像 SARS-CoV-1、MERS-CoV 都是冠狀病毒,而冠狀病毒是科學家早具有大量研究與知識的病毒,所以疫苗開發商在開發上並不是手無寸鐵。

他進一步點出:「我們很早就從中國取得 SARS-CoV-2 的完整基因序列,也知道該從何開始研究與標靶,對象分別是病毒的棘狀蛋白與表面結合受體。同時間,我們也了解 SARS-CoV-2 的病毒架構與穩定度,所以只要跟 SARS 和 MERS 比對,就能即刻研發疫苗。這就是為何 Oxford 與 AstraZeneca、Johnson & Johnson 能迅速推出疫苗的原因。」

寡核苷酸 vs 傳統疫苗:各有各的難題

談到 Moderna 自研與 Pfizer、BioNTech 共同開發的寡核苷酸(Oligonucleotides)候選疫苗,van den Bosch 博士強調,寡核苷酸疫苗的時代即將來臨,但科學家得給予足夠時間研發與驗證,且得確認該疫苗能否以可負擔價格治療流行病患者。除了寡核苷酸疫苗,各國所幸還有能靠現有技術產出的蛋白疫苗與死毒疫苗可做選擇。

而這 2 種疫苗皆有各自的挑戰,寡核苷酸疫苗的製造流程相對簡單,但尚未進入過量產階段;而傳統疫苗反而是缺乏使用新技術製造的候選疫苗。

另外,疫苗運送是另一個的挑戰,他點出,「寡核苷酸疫苗不耐熱且不穩定,必須放在 -20  °C~ -70  °C 之間的環境才能運作。物流技術門檻高,對許多國家來說根本是一個噩夢,對美國等已開發國家或許能應付得來,但開發中或未開發國家未必有辦法做到。目前世界各地皆有保存於冷凍溫度的獸醫疫苗,但這要花數年建造相關建築才可行。」

再來,他提到針對疫苗製造技術,,全球目前共有 8 種不同製造技術,其中唯有用良適定義的次單位疫苗(well-defined subunit vaccines)和經核准技術製造出來的疫苗比較可信。

「更重要的是,本次 COVID-19 疫苗接種計劃的規模與複雜度將超乎以往。讓全球民眾都施打疫苗將是一項龐大的任務,任何小型的不良反應都會被放大。雖然如此,我們還是可以相信科學技術,所以藥廠、製造商等任何人都應遵守美國 FDA、歐盟 EMA、世界衛生組織(World Health Organization, WHO) 的安全性與功效準則。」他說道。

疫苗開發必經的時間軸

疫苗研發從藥物探索(discovery)與優化開始,通常會花數年完成。本次 COVID-19 疫苗開發中,科學家早已知道如何標靶 COVID-19,所以除了死毒疫苗與減毒疫苗外,寡核苷酸疫苗、蛋白疫苗、次單位疫苗都標靶 COVID-19 病毒的棘狀蛋白。

在目標產品簡介(target product profile, TPP)完成,且完成臨床前動物試驗(建議使用靈長類動物、倉鼠、雪貂、基轉小鼠)後,疫苗將進入檢測安全性的第一期臨床試驗,藉此了解疫苗毒理與功效,且通常會招募 100 位受試者。

第二期臨床試驗將招募不同年齡層的受試者,檢測疫苗的免疫原性(immunogenicity)與最佳劑量。此階段能回答較複雜的問題,例如疫苗可以用於女性生育年齡嗎?可以用在免疫缺陷患者嗎?

第三期臨床試驗最為重要,透過納入使用安慰劑的對照組,證明疫苗於大規模受試者的安全性與臨床功效。相比之下,第三期臨床試驗也最為困難,不僅要長期觀察受試者對疫苗的反應、找到合適的試驗地點(通常為發病頻繁的地區),還得預估受試者的不良事件數量。

van den Bosch 博士點出,目前 COVID-19 候選藥物還在第三期臨床試驗,大約招募 3 萬至 6 萬受試者。在非常時期下,第二期臨床試驗會在第一期試驗結束前啟動,納入滾動式雙臂設計,為了能在未來試驗中加入新一組實驗組。此外,第三期臨床試驗也會在第二期試驗快結束時啟動,且受試者需接受追加劑量疫苗和接受長期觀察,所以第三期臨床試驗才會如此耗時。

研發成功後,疫苗得依照優良藥品製造標準(Good Manufacturing Practice, GMP),使用安全、可靠且可量產的方式進行量產。然而,疫苗的製造過程昂貴且複雜,通常當試驗結束後,製造流程也沒辦法改變,所以藥廠必須提早投入資源,開發出一個有效的量產流程。

他更提醒藥廠:「若操之過急,過度加速製造流程,則很可能使進度倒退。從 0 開始研發出有效疫苗平均花 15 年的時間,但我們正想辦法將過程縮短至 1、2 年。」

以科技為本,防疫不是一個可聽可不聽的論調

談到日前因非科學原因而提早核准疫苗的案例,van den Bosch 博士直言,參雜政治因素的決策是十分危險的,如果因為選戰或政治因素而加速疫苗上市,且當接受施打的民眾出現不良反應,反卻責怪疫苗。疫苗變成一種政治角力,卻在選舉結束上任後被拋之在後。這不僅使民眾失去登革熱免疫力,更讓當地人對疫苗施打計畫失去信心,陷國家健康於危險的局面。

此舉對國民健康危險在於,民眾不施打疫苗降低會使其他傳染病逐漸散播。舉例來說,要獲得群體免疫需要 95% 民眾施打疫苗出現免疫力,但當地的麻疹疫苗施打率卻降到 70% 以下。「人們應該相信科學,尤其是監管機構。因為當錯誤發生,人民會對疫苗失去信心。此外,每一個不良事件都代表著疫苗品質,而政府應該教育民眾疫苗衛教知識,確保每個人都遵守規範。」他說道

許多規範都是為了降低施打疫苗的不良事件而設立,更該確保無政治因素介入,包含未來修改的內容。他相信只要放行科學家去執行該做的事,並且相關討論都透明公開,很多事情都會迎刃而解。除了政治因素之外,他也擔心商業介入。他建議公司不應將利益當作製造疫苗的第一要件;更重要的是,疫苗研發需要有醫學根據,不可以受到商業利益的操弄。

最後,van den Bosch 博士強調,美國一直是全球技術的領導者,很遺憾美國人在疫情之下沒有遵守專家建議:「戴口罩與採取預防措施絕不是一個可聽可不聽的評論,而是實實在在的科學。」

撰文:Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
翻譯:Tyler
校閱:Parker

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參考資料:
1. https://geneonline.news/en/2020/11/02/prof-han-van-den-bosch-the-mammoth-task-of-vaccinating-the-world/

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