奈米藥物搭配STAT3抑制,穩定惡性腦癌、減低復發

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惡名昭彰的Glioblastoma (GBM)多形性膠質母細胞瘤,是腦腫瘤中常見且侵略性最高的種類,除了難以治療、病程發展迅速外,近年的研究也少有大突破。一般的靜脈藥物注射難以突破血腦障壁(blood-brain barrier),所以可依靠的策略多半為手術與放射治療。

不斷增加的研究數據顯示STAT3作為基因轉錄調控音子,不僅能影響腦癌生長更與免疫系統功能緊密相關,透過生長因子來不斷活化STAT3癌細胞能夠躲避細胞凋亡,且持續生長複製。grade III 星狀膠細胞瘤與grade IV GBMs病患中都有STAT3過度表現,因此研究團隊將其視為治療的一項標靶。在藥物設計上則希望採用奈米製劑,有別於先前的藥劑容易滯留在肝臟與脾臟,密西根大學團隊參考了自然界中能夠自由進出BBB的奈米分子作為基礎,發展新的藥物載體。

根據11月份發表於Nature Communication 的論文,透過研究自然界能夠進入血腦障壁的蛋白與病毒粒子結構,研究團隊改良出一款奈米合成性蛋白藥物synthetic protein nanoparticle (SPNP),由polymerized human serum albumin (HSA)、oligo(ethylene glycol) (OEG)加上滲透力高的多肽iRGD,以用來傳送signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) inhibitor到腦中進行治療。

以HSA為基底,白蛋白能夠更容易透過胞膜受體如gp60、SPARC等辨認並接觸到腦癌細胞,而iRGD則幫助指引並協助滲透BBB,再加上轉錄因子抑制劑來清除高度增生的腦癌細胞,是藥物設計的概念。實際應用在腦癌小鼠模型上,除了以螢光造影確認藥物進入腦中後的分佈情形,注射者也發現SPNP能夠與免疫系統合作,活化像是CD8細胞功能,協助形成免疫記憶與並對抗癌症細胞,幫助降低後續癌症再復發的風險。

初步將SPNP與STAT3i分別施打,可以提高腦癌模式小鼠的整體存活率,平均28天提高至41天。在正面結果後,實驗將目前的腦癌標準治療策略放射治療(IR)合併STAT3iSPNP,藉由比較IR治療、SPNP、free STAT3i、STAT3iSPNP,對腦癌小鼠的存活率中位數影響,實驗人員發現同時使用IR與STAT3iSPNP的組別裡7/8的老鼠得到了長期緩解,除了存活率中位數已達90天並且持續呈現complete tumor-free,而此組別中唯一一隻未獲改善的小鼠存活天數則是67天,也比其他治療方法來得更長。

透過這個藥物載體的奈米分子設計,密西根大學Joerg Lahann教授與他的團隊希望能夠幫助像是腦癌或是其他藥物難以滲透的癌症,在現行標準治療程序上,以及現有的癌症研究認知上,加強藥物效益,未來也將繼續朝此目標研發更多抗癌藥物分子。

延伸閱讀:後天免疫促阿茲海默症?與 CD8+ T細胞在大腦擴增且巡邏有關

參考資料:

1. https://www.nature.com/articles/s41467-020-19225-7

2. https://news.umich.edu/glioblastoma-nanomedicine-crosses-into-brain-in-mice-eradicates-recurring-brain-cancer/

 

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