解析三代 ALK 标靶 Lorlatinib 最新数据:一线肺癌用药的可能性?

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间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)为非小细胞肺癌(NSCLC)第二常见的突变基因,约占 5 %。目前晚期(第 3~4 期) NSCLC 临床治疗以 ALK 酪胺酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)为主,如第一代 TKI Crizotinib 和第二代 TKI Ceritinib 和 Alectinib 目前已被核准用于一线治疗。第三代 TKI Lorlatinib 和 Brigatinib 则被核准于二线以上治疗。

在今年欧洲肿瘤医学会(ESMO) 2020 数位会议中,由澳洲 Peter McCallum 癌症中心 Benjamin Solomon 教授发表一项第三期临床试验 CROWN 的期中报告指出,相较于 Crizotinib,Lorlatinib 在晚期 ALK 重排阳性NSCLC 患者中的一线治疗具有更好的疗效,其患者的无恶化存活期(progression-free survival, PFS)显著延长,但其安全性被多位临床医师所探讨。

Lorlatinib 作为一线晚期肺癌治疗无恶化存活期 优于 Crizotinib

CROWN 招募 296 位未接受过任何治疗的第 3~4 期 NSCLC 患者,然后按 1:1 比例随机分配接受 Lorlatinib(每天一次100 mg)或 Crizotinib(每天 2 次250mg)。

根据该研究期中报告显示,Lorlatinib 追踪时间(follow up)中位数为 18.3 个月,Crizotinib 为 14.8 个月。Lorlatinib 组评估的 PFS 尚未达到中位数,显著优于 Crizotinib 组的 9.3 个月(HR=0.28; p<0.001)。12 个月时的 PFS 比例方面,Lorlatinib 组为 78%,Crizotinib 仅 39%;在客观反应率 (OR) 方面,Lorlatinib 组为 76%,优于 Crizotinib 组的 39%;Lorlatinib 组尚未达到反应持续时间 (DOR) 中位数,Crizotinib 组为 11.0 个月。

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非亚洲人接受 Lorlatinib 的 PFS 效益优于亚洲人

值得注意的是,该试验有进一步分析 BICR 评估 PFS 的次族群数据,主要分为亚洲人与非亚洲人。结果显示,非亚洲人(HR=0.19; 0.11-0.32)接受 Lorlatinib 治疗后的效益优于亚洲人(HR=0.47; 0.27-0.82)。

先前第三代 EGFR-TKI _Osimertinib 的临床试验也观察到其疗效在人种之间的差异,在亚洲族群中,第三代 EGFR-TKI 疗效大概跟第二代 EGFR-TKI 差不多,但在非亚洲族群疗效却相对优异。

因此,未来仍应该持续关注 Lorlatinib 在一线用药中,亚洲族群和非亚洲族群之间的差异。

Lorlatinib 组的颅内反应率、持续时间、无恶化时间皆优于 Crizotinib 组

由于 Lorlatinib 有较佳的脑部药物通透性,Lorlatinib 组(17 例有 NSCLC 脑转移)颅内反应率为 82%,Crizotinib 组(13 例 NSCLC 脑转移)反应率仅 23%;同时 Lorlatinib 组尚未达到颅内 DOR 中位数,而 Crizotinib 组为 10.8 个月。Lorlatinib 组尚未达到颅内恶化时间中位数,Crizotinib 组为 16.6 个月(HR 0.07; p<0.001)。二组的整体存活期(OS)数据尚未成熟。 Lorlatinib 组 3/4 级不良事件发生率高过于 Crizotinib 组 在安全性方面,由于 Lorlatinib 组的第 3/4 级不良事件(adverse events, AE)发生率为 72%,高过于 Crizotinib 组的 56%,其中高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高三酸甘油酯(hypertriglyceridemia)、水肿(edema)、体重增加,可逆性周围神经病变(peripheral neuropathy)在Lorlatinib 组更为常见。 另外,由于 Lorlatinib 有较佳的脑穿透性,但也观察到 25 % 以上的患者有认知功能障碍、健忘、情绪不稳等中枢神经系统不良事件。

国外专家如何看 Lorlatinib 作为晚期 NSCLC 一线用药?

由上述数据可得知,Lorlatinib 可望成为未来晚期 NSCLC 一线用药选项之一,但仍需更多临床试验数据来验证。

来自英国皇家马斯登医院(Royal Marsden Hospital)胸腔外科肿瘤医学顾问Sanjay Popat 博士认为,若考虑到中枢神经系统不良事件,他对 Lorlatinib 可望成为未来晚期 NSCLC 一线用药会感到迟疑。

日内瓦大学医学院 Alfredo Addeo 教授则提到,但需要考量的是 ALK 突变的患者治疗疗程较长,但现在 Lorlatinib 长期治疗观察时间不够长,在疗效和毒性之间要如何取舍,是需要等待未来数据发表,进一步讨论和评估。

美国范德堡大学医学院暨医学中心 Christine M. Lovly 博士也提到,当我们长期使用这些药物时,其毒性是非常重要的,特别是 Lorlatinib 造成的神经认知不良事件,虽然少见,但仍不可掉以轻心。

因此,我们需要更多临床数据,来学习如何排兵布阵,来治疗晚期 NSCLC。

Alectinib 长期治疗并没有产生新的副作用

提到长期治疗和毒性的关系,可回头比较 Alectinib 关键第三期临床试验ALEX,显示 Alectinib 组 PFS 中位数为 34.8 个月,较 Crizotinib 组的 10.9 个月,有显著延长(HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58)。Alectinib 组尚未达到其整体存活期(OS)中位数,而 Crizotinib 组的整体存活期(OS)中位数则为 57.4 个月。 另外,在这最新的 ALEX 数据分析中没有观察到新的副作用产生,而且 Alectinib 组的治疗时间中位数为 28.1 个月比 Crizotinib 组治疗时间中位数(10.8 个月)高出接近3 倍。

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ALK 标靶药物如何选择? Alectinib 仍是一线治疗首选

晚期 ALK NSCLC 标靶药物有 Crizotinib、Ceritinib、 Alectinib、Lorlatinib 和 Brigatinib,该如何选择呢?

由 ESMO 发表的期中报告数据显示,Lorlatinib 具有成为一线药物的潜力,但临床医师在未来用药时,仍须评估其情绪、认知功能障碍、高血脂…等副作用的影响性。

另外,麻省总医院(Massachusetts General Hospital)Jessica Lin 博士提到,Lorlatinib是一个很好的救援投手角色,可以解决很多突变,但在Lorlatinib 前的用药上就要尽量避免复合性突变(compound mutation) 的发生。一但患者发生复合性突变,可能会影响 Lorlatinib 治疗效果。

总结以上,由于目前尚未有 Alectinib 和 Lorlatinib 的直接比较试验(head-to-head comparison),因此希望待未来会有相关数据公布,期望帮助选择第一线药物时,就要先考虑往后的治疗选项,让病人有最佳状况来面对癌症。

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