胰臟癌的能量來源:1 種由軸突分泌的胺基酸

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鬼滅之刃的鬼需要喝人類的血和吃人類的肉,才能維持其力量來源。癌細胞也一樣,可能透過葡萄糖或胺基酸來補充其能量。本篇文章將聚焦於胰臟癌的能量來源。

胰臟癌是人類最致命的癌症,其 5 年存活率低於 10%。科學家也正努力找出對付胰臟癌細胞的方式,例如找出其能量代謝路徑,並阻斷它。先前研究指出,胰臟癌細胞向周圍的星狀細胞發送訊號,進而促進其將細胞分解,然後被癌細胞所利用。另外,胰臟癌細胞能會藉由巨胞飲作用(macropinocytosis),吞入細胞外蛋白質,隨後與溶酶體融合分解蛋白質並產生胺基酸,提供癌細胞所生長的能量。

近日,紐約大學 Grossman 醫學院研究團隊發現,飢餓的胰臟癌細胞能分泌神經生長因子(nerve growth factor),然後傳遞訊號給神經細胞的軸突(axon),然後軸突會分泌絲胺酸(serine),避免癌細胞飢餓及促進其生長。相關研究結果刊登於《Cell》。

再來,他們發現飢餓的絲胺酸胰腺癌細胞利用了 mRNA 轉譯成蛋白質的過程。該細胞顯著減緩 TCC 和 TCT 等 2 組絲胺酸密碼子轉譯為絲胺酸的速度。
在絲胺酸飢餓的情況下,這種變異性讓癌細胞能夠最大限度地減少特定蛋白質的產生,進而保存在飢餓期間的能量儲存,但其會持續建立這種壓力適應性的蛋白質,比如神經生長因子等,其恰好由很少的 TCC 和 TCT 密碼子所編碼。

神經生長因子和其它因子能促進神經組織在胰腺腫瘤中生長,並能夠增加腫瘤的生長。該研究第一次提出,作為傳遞訊息的神經細胞的延伸結構,軸突能夠透過在營養缺乏的區域分泌絲胺酸的方式來為癌細胞提供代謝支持。

再來,他們在餵食無絲胺酸飲食的導管胰腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)小鼠中,觀察到腫瘤的生長速度減緩了 50%。再來,為了超越單獨飲食所能達到的效果,他們還使用了一種 TRK 抑制劑 Vitrakvi(Larotrectinib,又名 LOXO-101)來阻斷軸突被招募到 PDAC 腫瘤中,該藥物能阻斷與神經生長因子交互作用的神經元細胞表面受體蛋白的活化,進而就能抑制神經元將軸突輸送到腫瘤中的能力。然而,單獨使用該藥物時,並不會減緩小鼠 PDAC腫瘤的生長,但當與無絲胺酸的飲食聯合使用時就能將腫瘤的生長速度額外減緩50%。由此結果得知,在絲胺酸被剝奪的腫瘤區域,神經組織能夠支持 PDAC腫瘤細胞的生長。

* LOXO-101 於 2018 年 11 月底被 FDA 核准治療 17 種 NTRK 基因融合的實體腫瘤。包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、結腸癌、軟組織肉瘤、涎腺腫瘤和嬰兒纖維肉瘤等。

該研究作者 Robert Banh 博士表示,由於 LOXO-101 已經被核准治療某些癌症,在大約 40% 不能製造絲胺酸的 PDAC 腫瘤患者中,其可能會在患者術後與低絲胺酸飲食相結合才會凸顯出價值。另外,是否透過這種方法來限制腫瘤細胞營養的供應來降低腫瘤的複發,還需要後期科學家們進行臨床試驗來驗證。

該研究作者 Alec Kimmelman 博士也表示,其研究提供許多證據來證明,胰臟癌是一種非凡的代謝清道夫,這或許有助於維持其致命特性,而神經組織將營養物質從血液中輸送到嚴苛的胰臟腫瘤微環境的能力是一種非常有意義的適應性,在未來有望幫助研究者開發新型治療性方法來干預這種獨特的靈活性。

延伸閱讀:胰臟癌免疫圖譜誕生!TIGIT 成新藥潛在標靶

參考資料:
1. Cell (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.10.016
2. https://nyulangone.org/news/nerves-keep-pancreatic-cancer-cells-starving

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