染色質重塑與癌症大哉問!以 BAF/PBAF家族為例

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BAF/PBAF 複合體是 4 個非常重要的人類染色質調控因子家族之一。它們像電機的關鍵機器,利用 ATP 磷酸水解酶(ATPase)進行水解,調控 DNA 在組織蛋白上的滑動或使 DNA 脫離組織蛋白,最終或者使 DNA 變得緻密而阻礙轉錄,或者使 DNA 變得鬆散而促進轉錄,進而影響基因的表現。

近十年來,對 BAF/PBAF 複合體的研究越來越多,它們的突變與約 20% 的癌症(如胰臟癌、胃癌和黑色素瘤)有關。然而,這些突變是如何影響 BAF/PBAF 複合體的功能以及如何影響癌細胞發展,至今仍有許多未解開的問題。

近日,猶他大學健康醫院的研究團隊透過 COSMIC 癌症數據庫和酵母菌研究模型,來探討BAF/PBAF 的人類染色質重塑機制,相關研究結果刊登於《Molecular Cell》。

該研究團隊將染色質改構蛋白 BRG1 與癌症相關的錯義突變放入酵母 RSC 重塑劑的直系同源 Sth1 ATPase中。這些 ATPase 包含功能喪失(loss-of-function mutation, LoF)、或者功能改善(gain-of-function mutation, GoF)等二種沒酶,大大改善了體外 DNA 轉運效率和核小體重塑。

再來,他們確定了由幾個 Sth1 結構域的關聯形成的結構「集線器」,該集線器調節 ATPase 活性和 DNA 轉運效率。值得注意的是,所有與癌症相關的突變和所有功能喪失性突變在物理上均位於集線器中不同的相鄰區域,這些區域分別專門調節和促使 DNA 易位。例如,與癌症相關的 GoF 和 LoF 錯義突變分別映射到每個區域。另外,僅 GoF 突變增加核小體滑動和染色質可及性,在癌細胞中,有早熟的染色質可及性。

延伸閱讀:ATAC-seq著色非編碼DNA 繪出人類癌症染色質圖譜

參考資料:
1. Molecular Cell, 2020; 80 (4): 712 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.09.024
2. https://healthcare.utah.edu/huntsmancancerinstitute/news/2020/11/scientists-discover-roles-for-a-cellular-motor-in-cancer.php

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