DNA修復錯誤提升免疫療法反應?解開抗 dMMR 腫瘤奧秘

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由於基因複製時的錯配修復系統存在缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR),則會迅速產生突變,進而刺激特定正常細胞轉變為惡性細胞,促使化療和放射線等傳統療法失效,但免疫檢查點抑制劑卻有不錯的效果。對此,不少研究團隊正努力研究,想要明白這其中的奧妙。

由 UT 西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center)研究團隊發表於《Cancer Cell》二項新研究指出,在這些 dMMR 腫瘤中,如果有正常的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑時,免疫檢查點抑制劑是有效的。

剔除錯配修復關鍵基因 Exo1 與 Mlh1,提升 DNA 突變量及核溢出

該研究團隊首先剔除人類和小鼠癌細胞的錯配修復關鍵基因 Mlh1。與未經處理的正常細胞相比,沒有 Mlh1 的細胞會在細胞質或細胞內液中迅速累積 DNA 和 DNA。再來,他們用放射線處理這些細胞,顯著增強了細胞質 DNA 的存在量。

已知 Exo1 與 Mlh1 緊密結合,可以在 DNA 複製和修復過程中減少錯誤。在該研究中,他們發現 Exo1 基因的過度活化會誘導細胞核外 DNA 斷裂的增加。從沒有 Mlh1 的細胞中剔除該 Exo1 或破壞 Mlh1 和 Exo1 產生的蛋白質之間的交互作用時,細胞不再累積 DNA 斷裂和細胞質DNA。但是,當 Exo1 在這些細胞中保持活性時,它似乎會切割 DNA 並且不會減弱,進而促使這種受損的遺傳物質從細胞核中溢出來。

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細胞核溢出 DNA 活化 cGAS-STING 路徑提升免疫檢查點抑制劑的反應

再來是重要的部分,這種從細胞核溢出來的 DNA 活化了 cGAS-STING 訊息傳遞路徑,該路徑可感知細胞核外部的 DNA,並將其解釋為嚴重細胞損傷或感染的跡象,然後觸發免疫反應。當他們破壞了沒有 Mlh1 的癌細胞中的這種途徑時,腫瘤的生長速度遠快於具有完整 cGAS-STING 訊息傳遞的細胞,因為它們沒有免疫系統。

他們也進一步在小鼠模型中測試,透過檢查點抑製劑來治療攜帶 Mlh1 基因缺陷小鼠,面對具有正常的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑的腫瘤,免疫檢查點抑制劑是有效的。但是當他們阻斷該路徑,腫瘤就無法對付。另外,他們也進一步分析病人的就醫紀錄發現,與那些 cGAS-STING 路徑誘導的 IFN-β 表現量較低的患者相比,IFN-β 表現獲活化較高的患者有較佳的存活期或對檢查點抑製劑有所反應。

未來的研究走向和臨床應用

該研究結果可望指引未來的研究團隊如何治療 dMMR 腫瘤,例如,評估腫瘤的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑狀況,可以幫助醫生診斷患者是否將從免疫治療藥物中受益,進而節省了時間、金錢和潛在的副作用。另外,未來研究團隊也可以找出並開發操縱 cGAS-STING 路徑下游因子的方法,以提高其在失去該 DNA 傳感器的腫瘤中的效力,進而使這些癌症對檢查點抑製劑產生反應。有趣的是,由於輻射會促使 DNA 溢出到細胞質中,因此輻射也可望進一步增強這些療法的有效性。

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參考資料:
1. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.004
2. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.006
3. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/errant-dna-boosts-immunotherapy-effectiveness.html

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