癌細胞產生抗藥性?染色體破碎是幫兇

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基因體重排是眾多癌症的關鍵特徵之一,它能加快突變的癌細胞生長,且幫助其產生抗藥性,使抗癌療法失效。

染色體破碎幫助癌細胞基因體和 ecDAN 大規模重排

近日,加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究團隊發現「染色體破碎」(chromothripsis)會導致癌細胞基因體和染色體外 DNA(extra-chromosomal DNA, ecDNA)的大規模重新排列,進而幫助突變的癌細胞不僅逃避治療,而且更具攻擊性。該研究刊登於《Nature》期刊。

該研究團隊發現,在發生染色體破碎的過程中,細胞中的一條染色體被破碎成許多碎片,而在某些情況下甚至會被分解成數百個碎片,然後以重新排列的順序重新組裝。有些片段丟失了,而另一些則保留為 ecDNA。

先前研究發現,在許多類型的癌症中,多達一半的癌細胞含有 ecDNA 這些致癌基因。他們發現,這些 ecDNA 的一些元素能促進癌細胞生長,並形成名為「雙微體」(double minutes)的微小染色體。

染色體破碎如何幫助癌細胞產生抗藥性?

首先,該研究團隊利用 Hi-C 染色體構象捕獲技術和全基因體定序來確定癌細胞基因擴增的步驟以及對化療藥物 methotrexate 抗藥性的機制。另外,他們還確定了染色體內基因擴增後,染色質去磷酸酶如何驅動 ecDNA 的形成。

染色體破碎在最初在低表現藥物選擇下形成染色體內擴增(內部),過程中,染色體持續「破裂-融合-搭橋」循環中,產生 1 兆鹼基(100 megabases)長度的擴增子,並被夾在間期搭橋中(interphase bridges),然後破碎,從而產生了微核,其微囊化的 ecDNAs 是染色質的底物,再透過多聚ADP 核醣聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)為細胞進行修復功能時的重要蛋白質和 DNA依賴蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PKcs)的催化次單元轉換為染色體外(外部)擴增,然後擴增的 ecDNA 可以幫助那些因化療或放射療法而受損的癌細胞 DNA 重新整合到染色體位置。

未來應用

該研究不僅描繪出染色質增生在癌細胞中 DNA 生命週期的作用,更解釋了癌細胞如何變得更具侵略性或產生抗藥性。未來可以針對此路徑,去設計且開發新的藥物,來防止抗藥性的產生,進而改善癌症患者的存活率和生活品質。

延伸閱讀:染色體臂非整倍體(CAA)影響腫瘤演變及藥物反應?

參考資料:
1. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z
2. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/breaking-bad-how-shattered-chromosomes-make-cancer-cells-drug-resistant

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