早衰症潛在療法:新型 CRISPR 糾正錯誤鹼基,延長小鼠壽命

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早衰症簡介

早年衰老症候群(Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,簡稱早衰症)是一種非常罕見且致命性的小兒疾病,主要是層黏連蛋白A(lamin A)基因突變所引起。在全球約有 400 名兒童罹病,其症狀包含禿頭、生長發育遲緩、身體脂肪流失、關節僵硬、皮膚皺紋、骨質疏鬆症和動脈粥狀硬化,許多人因動脈粥狀硬化導致心臟病發作而死亡,平均壽命僅 14.5 歲。在 FDA 於 2020 年 12 月核准該疾病治療藥物 Zokinvy(lonafarnib)後,可望將患者的平均壽命延長 2.5年,並改善其早衰症的症狀。但仍無法解決基因突變的根本問題。

科學家過去曾使用 CRISPR 基因編輯破壞早衰症小鼠中 lamin A 突變基因的活性,但是僅適度改善小鼠的狀況,也發生一些安全性問題。

改良式 CRISPR 治療早衰症?

布洛德研究所(Broad Institute)、美國國衛院(NIH)、早衰症研究基金會和其他機構的研究團隊透過改良式 CRISPR 的腺嘌呤鹼基編輯器(Adenine base editors, ABE)成功編輯早衰症兒童的培養纖維母細胞和早率症小鼠的致病性突變鹼基,且不太會影響其他對基因體中的其他鹼基。該研究結果刊登於《Nature》。

腺嘌呤鹼基編輯器是什麼?

與 CRISPR 在 DNA 上進行雙鏈切割不同,ABE 僅對一條鏈進行切割,並交換出一個鹼基,可以將基因體中更多的 A-T 突變修正成 G-C。ABE 先前已成功治療肝臟、眼睛、耳朵、血液和腦部等疾病小鼠。

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ABE 糾正早衰症患者細胞的錯誤鹼基

在該研究團隊將纖維細胞進行慢病毒 ABE 遞送後,病原體等位基因更改正確率為 87%-91%,減少 RNA 錯誤剪接,降低早老素(progerin)表現,以及改正核異常。

ABE 改善早衰症小鼠症狀,並延長其壽命

然後,他們將 ABE 的 DNA 包裝到腺相關病毒(AAV)中,並將它們注射到早衰症基因突變的幼鼠出生後第 14 天中。經過 6個月後,他們發現,小鼠的骨骼、骨骼肌、肝臟、心臟和主動脈等組織中的病原突變的持久性更正率為 20%-60%,並且恢復正常的 RNA 剪接,降低早老素的表現,並且增加 lamin A 蛋白的表現,進而治療小鼠的血管病理狀況,保留其血管平滑肌細胞數量,並防止了外膜纖維化,最後將小鼠的平均壽命從 215 天延長至 510 天。

未來進展

添加正確的基因拷貝數可能會刺激健康蛋白質的產生,但是突變基因會繼續產生有毒的形式。CRISPR-Cas 治療可能會敲除麻煩的基因,但也可能會敲除患者任何健康的基因,使突變基因變得更糟。鹼基編輯提供了糾正該突變的單個錯誤檢基,並恢復該基因的健康功能的希望。

因此,該研究團隊也馬不停蹄地進行進一步的安全性和有效性研究,以驗證上述結果並研究減輕風險的潛在方法,最終目標是啟動人體臨床試驗。

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參考資料:
1. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03086-7
2. https://www.sciencemag.org/news/2021/01/incredible-gene-editing-result-mice-inspires-plans-treat-premature-aging-syndrome

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