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你有聽過氫氘交換質譜技術嗎?

隨著精準醫療的時代來臨,各種標靶藥物開發的研究興起並各有其優點,但都免不了兩大精準醫學的訴求”安”麗”,所謂的”安”就是藥物的安全性,並降低藥物所產生的副作用,而”麗”就是華麗,有別於傳統的無差別攻擊,精準醫療針對其病因的關鍵目標作為攻擊,並華麗的收尾……但先別提”安麗”你有聽過,氫氘交換質譜技術嗎(HDX-Mass, Hydrogen-Deuterium Exchange Mass Spectrometry)?

傳統對於蛋白質的研究所能提供標靶治療的資訊還有許多的地方需要克服。12087384 - serum albumin molecular structure on a white background其中最重要需要克服的點就是,蛋白結合位點的辨認。隨著氫氘交換的技術不斷發展,它正逐漸成為藥物開發上最重要的一塊基石。

氫氘交換質譜(HDX MS,hydrogen deuterium exchange mass spectrometry)是一種研究蛋白質結構和動態變化的方法,可以觀察出蛋白質相互作用位點、蛋白的epitope位點與活性位點鑒定等。其原理是將蛋白浸入重水溶液(deuterium)中,蛋白的氫原子在中性環境下即會與重水的氘原子發生交換,又因為蛋白質表面與重水密切接觸其表面的氫比位於蛋白質內部的氫形成的氫氘交換的速率快,進而通過質譜檢測確定蛋白質不同序列片段的氫氘交換速率,從而得出蛋白質空間結構信息。更淺顯易懂的說,就是把兩顆球黏在一起後丟入一個染色的缸子裡,再將他們從染色的缸子裡拿起來,並把他們拆散開來就可以發現沒染色到的地方就是原本的黏接處。同理也是一樣可以用此方法看”藥物和蛋白”、”抗體和蛋白”或是”蛋白和蛋白”的結合位置。

近年來也有科學家利用HDX找出許多蛋白作用的位點為癌症藥物開發帶來一線曙光。像是佛羅里達州的The Scripps Research Institute (TSRI)科學家發現AF1和AF2 domain作用的關係對於乳癌形成的影響。三分之二的乳癌是藉由和雌性激素和雌性激素受體結合產生訊號所形成,目前最被關注的治療策略就是AF1和AF2 domain的交互作用對於receptor活化的影響。有許多的乳癌小分子藥物就是藉由阻斷AF1和AF2 domain的交互作用,但又因為AF1是非常動態的並經常移動和改變。Patrick博士(TSRI的教授)利用HDX的研究方法揭開AF1神秘的面紗,對於AF1和AF2 domain交互作用的位點與機轉的了解有助於乳癌藥物的開發。目前也越來越多的藥物開發不管是小分子藥物或是抗體藥,都需要HDX進一步的驗證或是確認。