自 2012 年 Jennifer Doudna 教授提出 CRISPR 基因編輯技術，過去將近 10 年時間這項技術從來沒被應用於人體試驗。6 月 26 日，CRISPR 技術出現革命性新進展。Intellia 與 Regeneron 宣佈完成全球第 1 個利用基因編輯技術CRISPR 的人體內臨床試驗。Intellia 由 Doudna 教授共同創辦的新興療法公司，透過基因編輯技術去治療過去難以治療的罕見基因疾病。
該項第 1 期臨床試驗以 NTLA-2001 治療 ATTR （轉甲狀腺蛋白類澱粉沉積症）患者，結果顯示 NTLA-2001 大幅降低病患體內異常沈澱的 TTR 蛋白濃度，研究結果發佈於《The New England Journal of Medicine》。
若 NTLA-2001 獲核准，它將會成為第 1 個可一次性治療 ATTR 的基因療法。
透過基因編輯，讓突變的 TTR 基因失效
遺傳性 ATTR 是因肝細胞 TTR 基因突變，導致運送維生素 A 的 TTR 蛋白錯誤折疊，堆積在組織、器官，並影響生理功能的疾病。該疾病的初期症狀為周邊神經系統損傷，例如腳趾麻木，而後擴散至其他臟器、血管、腸胃系統，若危害心臟可能因心臟衰竭死亡。
這個療法運用 CRISPR-Cas9 的基因編輯技術為基礎，讓突變的 TTR 基因失效 ，藉此降低患者體內 TTR 蛋白濃度。
該試驗招募 6 名 ATTR 患者， 3 名接受 0.1 mg/kg 劑量、另外 3 名接受 0.3 mg/kg 劑量NTLA-2001 治療。治療 28 天後，0.1 mg/kg 劑量組 TTR 濃度平均降低 52%，0.3 mg/kg 組平均降低 87%。相較之下，長期接受 ATTR 標準療法大約使 TTR 濃度下降 80%。
ㄧ勞永逸的一次性基因療法？
目前遺傳性 ATTR 最普遍的療法為原位肝臟移植。藥物治療方面，目前有 2018 年 FDA 核准 Alnylam 的 RNAi 藥物 Onpattro，以及 Ionis 的反義寡核苷酸抑制劑 （antisense oligonucleotide inhibitor）Tegsedi。兩種藥物皆需透過長期給藥，才可維持患者體內低濃度 TTR。
有別於此，NTLA-2001 直接將基因編輯的治療輸送至病患肝臟，也就是產生異常 TTR 蛋白的器官，將成為更有效率的治療方式。
「ATTR 是一種不斷進展的致命疾病，病患通常需要接受終身治療。此項第 1 期試驗數據不論在市場上、或和研發中藥物相比，NTLA-2001 都是唯一的一次性治療選擇。」 該實驗共同主持人 Julian Gillmore 博士說道。
除此，Intellia 也表示會運用類似的基因治療方式，發展鐮刀型貧血與心血管疾病的治療，將大幅拓展 CRISPR 的應用性。
延伸閱讀：縱覽基因療法演進：充滿希望的序幕、挫敗、如何再起參考資料：
1. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
2. NEJM, 2021; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454?query=featured_home
3. https://geneonline.news/en/a-new-era-begins-intellia-reports-first-clinical-proof-for-direct-crispr-genome-editing-in-humans/
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