大腦皮質分佈相當密集的神經細胞，許多高功能動作都仰賴神經訊號傳遞，舉凡解讀感官訊息、運動協調、記憶以及識別，都和大腦的神經元功能有關。其中，中間神經元（interneuron）是大腦皮質特有的神經細胞，最常見的兩種中間神經元分別是 PV 陽性細胞（parvalbumin (PV)-positive），以及 SST 陽性細胞（somatostatin (SST)-positive）。
儘管不同中間神經元參與訊號傳導的機制不全然相同，但這些多樣的腦神經元其實是由同一種細胞發育而來。美國哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）團隊發表於《Nature》研究，提出了解釋大腦中間神經細胞分化的機制，將來可應用於治療神經退化性疾病的突變神經細胞。
表觀遺傳調控中間神經細胞發育
中間神經元是大腦皮質特有的神經細胞，這類細胞不論在外型構造、連接性（connectivity）、功能上都比大腦其他細胞多樣。PV 細胞、SST 細胞是兩種常見的中間神經細胞，兩者都能抑制神經傳導，不同的是，PV 細胞同時阻斷所有神經訊號；SST 細胞則在抑制特定神經訊號同時，允許某些訊號傳遞。
這項研究透過 RNA 定序結合偵測染色質的 ATAC-seq 定序方法（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing），比對小鼠模型中，小鼠出生前後不同時間點的 PV、SST 細胞的分子調控。
結果發現 PV、SST 細胞由同樣的前驅細胞（progenitor）發育而來，當未分化的神經細胞移動到大腦皮質，受到轉錄因子（transcription factor）調節，會分化成不同細胞型態。研究團隊推論是因為 PV、SST 細胞染色質結構差異，使得轉錄因子調控各自 DNA 表現程度不同所產生的結果。
研究團隊進一步追溯轉錄因子的上游基因，發現是受 Mef2c 基因調控。Mef2c 基因尤其對 PV 細胞的染色質結構有關鍵影響性，這項基因突變也出現在一些重度自閉症病患身上。而在 Mef2c 基因突變的小鼠模型中，研究團隊精準預測出 PV、SST 細胞裡，有 80% 受到突變影響的下游分子標靶。
發展神經退化性疾病療法
這項研究在研究方法上的特殊性，是結合兩種定序，能夠精準預測特定基因突變對細胞造成的影響。尤其在神經退化性疾病或精神疾病領域，可以發展針對特定神經細胞標靶突變基因，以修復細胞活性的療法。
而在神經細胞發育的機制上，除了本研究已指出中間神經細胞受到轉錄因子調控，未來研究團隊也會針對不同的表觀遺傳調控機制，例如染色質修飾蛋白（chromatin modifier），探討這些機制對細胞分化多樣性扮演的角色。
延伸閱讀：大腦如何提取錯誤記憶？海馬迴神經震盪使位置細胞活化參考資料：
1. https://www.broadinstitute.org/news/origin-two-neuron-types-reveals-how-some-cellular-diversity-emerges-brain
2. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03933-1
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