大脑皮质分布相当密集的神经细胞，许多高功能动作都仰赖神经讯号传递，举凡解读感官讯息、运动协调、记忆以及识别，都和大脑的神经元功能有关。其中，中间神经元（interneuron）是大脑皮质特有的神经细胞，最常见的两种中间神经元分别是 PV 阳性细胞（parvalbumin (PV)-positive），以及 SST 阳性细胞（somatostatin (SST)-positive）。
尽管不同中间神经元参与讯号传导的机制不全然相同，但这些多样的脑神经元其实是由同一种细胞发育而来。美国哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）团队发表于《Nature》研究，提出了解释大脑中间神经细胞分化的机制，将来可应用于治疗神经退化性疾病的突变神经细胞。
表观遗传调控中间神经细胞发育
中间神经元是大脑皮质特有的神经细胞，这类细胞不论在外型构造、连接性（connectivity）、功能上都比大脑其他细胞多样。PV 细胞、SST 细胞是两种常见的中间神经细胞，两者都能抑制神经传导，不同的是，PV 细胞同时阻断所有神经讯号；SST 细胞则在抑制特定神经讯号同时，允许某些讯号传递。
这项研究透过 RNA 定序结合侦测染色质的 ATAC-seq 定序方法（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing），比对小鼠模型中，小鼠出生前后不同时间点的 PV、SST 细胞的分子调控。
结果发现 PV、SST 细胞由同样的前驱细胞（progenitor）发育而来，当未分化的神经细胞移动到大脑皮质，受到转录因子（transcription factor）调节，会分化成不同细胞型态。研究团队推论是因为 PV、SST 细胞染色质结构差异，使得转录因子调控各自 DNA 表现程度不同所产生的结果。
研究团队进一步追溯转录因子的上游基因，发现是受 Mef2c 基因调控。Mef2c 基因尤其对 PV 细胞的染色质结构有关键影响性，这项基因突变也出现在一些重度自闭症病患身上。而在 Mef2c 基因突变的小鼠模型中，研究团队精准预测出 PV、SST 细胞里，有 80% 受到突变影响的下游分子标靶。
发展神经退化性疾病疗法
这项研究在研究方法上的特殊性，是结合两种定序，能够精准预测特定基因突变对细胞造成的影响。尤其在神经退化性疾病或精神疾病领域，可以发展针对特定神经细胞标靶突变基因，以修复细胞活性的疗法。
而在神经细胞发育的机制上，除了本研究已指出中间神经细胞受到转录因子调控，未来研究团队也会针对不同的表观遗传调控机制，例如染色质修饰蛋白（chromatin modifier），探讨这些机制对细胞分化多样性扮演的角色。
延伸阅读：大脑如何提取错误记忆？海马回神经震荡使位置细胞活化参考资料：
1. https://www.broadinstitute.org/news/origin-two-neuron-types-reveals-how-some-cellular-diversity-emerges-brain
2. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03933-1
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