日本，是全球第三大生物醫藥市場，僅次於美國與中國。不僅於此，其生物醫藥技術的推進與趨勢更是具有一定指標性。2019 年亞洲最大製藥博覽會 INTERPHEX Week Japan 甫落幕，其中，中外製藥 (Chugai Pharmaceutucal) 的岡部 久文 (Hisafumi Okabe) 、Astellas 的畑中 好彥（Yoshihiko Hatanaka）、AGC株式會社 倉田 英之 （Hideyuki Kurata）、日本醫藥研究開發機構AMED理事長 末松 誠（Makoto Suematsu）、武田製藥iPark的藤本 利夫（Toshio Fujimoto）於高峰技術論壇中分享日本藥業動態與全球藥物開發趨勢，且讓基因線上帶您回顧精彩內容。
藥業市場擴展中！餅，到底有多大？
各國逐步進入超高齡社會，人口快速老化，使得全球醫藥市場大門敞開，從 1970 年起至今已有約 3000 支藥物被核可上市，新藥研發需要穩定且大筆的資金挹注，而隨著藥物市場的擴大，也可見研發資金逐漸倍增，從 1979 年1億3800萬到 2014 年近乎成長20倍（含臨床與非臨床試驗）。Japan AMED (日本醫療研究開發機構) 在 2018 年提撥1265億日圓作為醫藥開發金費。美國國衛院 (NIH) 則在 2018 一年內便投入4兆日圓於精準醫療、再生醫學、癌症射月計畫…等研究開發。歐盟則從 2014 年開始 Horizon2020 計畫，期內將投入10兆日圓經費於人類大腦計畫（Human Brain Project）、新創醫藥研發等，其中健康照護的投資比例則佔了19%。大筆資金投入也意味著醫藥背後有著極大的市場，以癌症治療為例，根據 Mordor Intelligence 的市場報告，全球癌症治療市場規模約為1,300億美元，預估 2024 年可望達到2,200億美元，ReaserchAndMarkets 的報告則指出細胞免疫療法市場，預估在 2026 年可超過350億美元規模。
技術突破，創新藥物將引領下個製藥時代
科技進展帶來許多突破，讓藥物開發即將迎來創新藥物時代，以抗體藥物的演進為例，第一代抗體藥物是利用人類抗原作為免疫性抗原，逐漸發展至今，抗體藥物已可著重在調控抗原與抗體的動力學上。1990年代，第一支被核可的抗體藥物問世，直到2017-2018年，兩年度約有20支抗體藥物通過FDA、歐盟以及日本的核可，30年之間抗體藥物可謂有顯著進展。
在抗體藥物開發上遇到的困難主要有二 : 一種為難以辨認明確標的抗原，另一則為有明確標的抗原，但卻無法靶定 (抗原抗體結合敏感度低)。而這兩項困難可透過釐清疾病機制(有機會找到新標的)，以及加入新技術來開發已知標的藥物，如此將能大幅拓展藥物可使用的範圍，並優化藥物效能，彌補其他目前抗體藥物尚無法觸及之處。以雙特異性抗體 (bispecific antibody) 或是循環抗體 (或稱回收式抗體recycling antibody) 的設計為例，雙特異性抗體是將一個抗體的兩個抗原結合位置，設計成可分別結合不同的抗原，而循環抗體則顛覆一般抗體在與抗原結合後會被胞吞進細胞的特性，其與抗原結合誘發下游反應後會斷開結合，因此可以重複且多次的與抗原結合，透過此方式所設計的抗體藥物可有效降低給藥劑量並延長藥物半衰期。
比較傳統的免疫檢查點抑制劑 (immuno-checkpoint inhibitor)，與應用雙特異性抗體技術改良後，具備腫瘤抗原專一性的T細胞招集抗體 (T cell recruiting Ab, TRAB)。傳統的免疫檢查點抑制劑在體內僅能誘發對新抗原專一的胞殺型T細胞 (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL) 來毒殺腫瘤細胞，而腫瘤抗原專一的TRAB可在癌細胞與T細胞之間形成連結 (cross link)，其一端可辨認癌細胞，另一端可連結T細胞，因此能招集所有T細胞毒殺腫瘤，效果明顯增強。
現正當紅的CAR-T療法也可透過抗體技術改良達到更好的效果。第一個CAR-T治療在2017年獲得FDA的核可上市，其對血液腫瘤具有良好的反應率，然而對於固態腫瘤卻成效不佳，次世代CAR-T (Next generation CAR-T) 藉由抗體技術改良腫瘤專一的單鍊抗體位置 (tumor specific ScFv)，提高T細胞浸潤腫瘤的程度並同時改變了所釋放出的細胞激素 (由IL-6轉而釋放 IL-7)，達到提高對抗固態腫瘤的效果。
由上述案例可得知，結合抗體藥物技術於其他藥物模式中，如核酸藥物模式、細胞治療、基因治療等，將能提升藥效與專一度，甚至可提高安全性、解決藥物運輸問題等，更有機會發展成新的核心技術用以開發、優化創新藥物。不僅是抗體藥物，其他類型的藥物開發，也都開始朝向利用多藥物類型結合的方式，試圖開發創新藥物並突破過往障礙。
比如疫苗技術，近年穩定純熟，也逐漸拓展應用範圍，成為從預防用途走向治療用途的創新藥物。以腫瘤治療為例，不具有免疫抗原性（non-immunogenic）的癌症，使用免疫檢查點抑制劑成效不彰，而若應用疫苗技術，使用患者個人的單一腫瘤來找尋多個新抗原（neo antigen），再用此新抗原製作出患者專屬的個人化癌症疫苗，則可突破腫瘤異質性帶來的治療困境，成為新的治療選擇。目前有 BioNTech、Neon、Advaxis、Gritstone Oncology 等四家廠商研發當中，進度皆為臨床試驗第一期，未來值得持續關注。
延伸閱讀：INTERPHEX Week Japan 現場直擊 (二) 自動化與再生醫學成亮點，跨界技術支持將成藥業未來趨勢數位化轉型將是醫藥產業的加速列車
除結合跨平台技術開發創新藥物以外，跨領域的結合與應用也將成為未來藥業的必爭之地。本次 INTERPHEX Week 高峰技術論壇首度納入新的大主題，探討人工智能（AI）與物聯網（IoT ）技術於新一代製藥產業中的應用。勾勒出結合新科技後的藥業輪廓。
以基因檢測為首所帶動的精準醫療發展，正快速的改變原本的醫藥產業結構，大量數據的累積，使得資料分析技術變得格外重要，能將龐大的資料進行有效分析與利用，才能彰顯大數據（Big Data）的價值，而如此龐大的資料量早已超越人類能力極限，善用AI、透過機器學習進行資料分析，將能提升醫療品質、加速醫藥開發。
醫藥界已開始嘗試將 AI 納入製藥過程中，比如利用 AI 預測想改良的化合物特性、利用 AI 協助設計化合物分子結構、利用 AI 分析生物傳感器訊號，並藉此提高在毒理及藥理試驗中的檢測品質、利用 AI 辨認化合物結構變異等。此外，現代製藥研發有越來越多數據來自真實世界，數據的保存與分享則與 IoT 密不可分，透過 IoT 可使資料能夠被大量、快速且即時的分享，突破過往數據的虛擬界線，使得數據使用率最大化，目前日本有多項大型組織或計畫正仰賴國內與國際間的大量資料分享(data sharing)，包含罕見與未確診疾病倡議（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases, IRUD）、SCRUM-Japan、日本基因組醫學聯盟（GEnome Medicine Alliance Japan, GEM-J）等，未來將會有更多的醫藥開發、診斷、研究倚靠大量資料分享來進行，預估納入 IoT 在醫藥健康領域，可多產生1兆美元的經濟價值。
由此可見，未來 AI 與 IoT 將大幅改變整個產業的運作模式。而除了 AI 與 IoT 之外，尚有許多其他的新科技的發展，將為醫療帶來更多價值，如穿戴式裝置、智慧型手機、機器人、3D 列印等，讓科學結合新科技，將藥業從藥物研發、醫療照護推進到診斷檢測、預防醫學、數位醫療以及未來的健康照護等。
2019 INTERPHEX Week Japan 從各個主題的受關注度來看，可對藥業未來的發展趨勢略為知曉，今年度對於創新藥物的討論十分熱烈，結合不同藥物類型，截長補短、取優捨劣的方式，等於幫助傳統藥物再進化。而新科技的議題亦吸引相當多來賓關注，傳統藥業尋求跨界技術支持、積極數位化轉型將是未來一大趨勢，值得持續關注。
文 / Alma Wu
生物相似藥納入專利連結制度 臺灣製藥產業利與弊©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
