上帝之下众人之上的基因编辑神手—合成生物学之父 George Church 访台

如果要用一句话来形容Dr. George Church，许多人会说他是“最大胆的合成生物学家”。你可能听过基因编辑，但你大概没想过基因编辑可以做些多么疯狂的事！那些电影里才会出现的惊人点子：编辑DNA来治疗遗传性疾病、编辑老化基因逆转衰老、用DNA取代USB储存数位数据、改造出不会被病毒感染的细胞、将猪的器官移植到人体（异种移植）、从零开始合成人类基因组…都已经在逐步实践，而这些让人为之赞叹的想法，都来自这位被誉为“合成生物学之父”的哈佛教授—Dr. George Church。本次 Church 受邀来台至台大基因体暨蛋白体医学研究所演讲，基因线上有幸专访到这位传奇般的人物，与我们分享他的基因编辑之路。

George Church 是哈佛医学院以及麻省理工学院（MIT）的教授，同时也是美国国立卫生研究院基因组科学卓越中心主任，他所发表的论文超过500篇，专利出版多达143项，其在1994年开发出第一个基因组定序技术，对后续定序技术的发展影响深远，引领生技领域进入全新纪元—基因体时代。除了学术成就卓越以外，George Church在生技医疗产业更是占有举足轻重的地位，他创办超过20家生医新创公司，将实验室研发技术与专利带入产业，应用于基因治疗、干细胞工程、类器官开发、异种移植等领域。

个人基因体计画海纳全球基因库推动基因科学前行

访谈中，Church 谈及他在2005年所发起的“个人基因体计画”(Personal Genome Project, PGP)，他表示各国不论公有或私有的基因库，大多采取去识别化的方式来收集基因子据，以期保障基因子据提供者的身份，但这同时也造成从基因子据回溯临床纪录时的问题，另外也无法在同一组基因子据上持续更新个人的临床资料、生活型态变动等资讯，且这些基因库在使用上及数据的取得多有限制，因此 Church 发起 PGP，希望鼓励参与者以非匿名的方式，公开分享他们的基因组数据、健康与试验数据等资料，建立公共基因组数据库，并让该数据库成员可以共享各国的基因体数据，以利各项需基因子据为基础的相关研究进行。本次来台亦是希望可以与台湾人体生物数据库（Taiwan Biobank）合作，他相当肯定台湾加入PGP的意愿，而台湾的加入将可丰富该数据库的亚洲族群数据。仅管许多人对于PGP公共数据库的隐私安全的提出质疑，担忧是否将沦为犯罪工具或牵涉到实验道德问题，面对质疑，Dr. George Church 认为不能因噎废食。他补充解释，在发展基因技术的同时，科学家亦投入许多心力开发基因工程技术的安全网，弥补应用端的安全漏洞，企盼将负面影响的风险降到最低。

George Church 访台在台期间于台大基蛋所演讲

近年，基因编辑技术的讨论热度高涨，在技术渐臻纯熟之际，其学术产业与医学临床的相关应用开发皆是众所瞩目的议题，Dr. George Church对于基因编辑技术的未来，当然也存在着许多想像，他举例说明，现被广泛用于感染细胞的腺病毒相关病毒（adeno-associated virus, AAV) 仍存在一些风险，比如诱发全身性免疫反应、造成肝指数异常等，若应用在基因治疗上可能会对患者造成危害，另外感染细胞的精准度也相对较低。Church 团队尝试利用基因工程的方式，编修AAV外壳（capside）的基因序列，再将改良后的AAV用以感染动物及人体细胞，运用机器学习反复挑选出高效率、低免疫反应的序列组合，经改良后的AAV可逃避免疫系统和精确递送载体至目标组织，相关技术后来衍伸成立Dyno Therapeutic公司，专注于透过机器学习优化基因治疗的各个环节。

技术突围多重基因编辑开创新局

不仅于此，Church的团队在多重基因编辑（multiplex editing）上展现绝具亮点的研究成果。虽然他们并不是第一个执行多重基因编辑的团队（在这之前，张峰博士的团队曾经做过多重基因编辑的相关研究），但Church认为能够同时编辑越多基因，将越能展现基因编辑技术的优势，他表示：“希望团队能秉持着不设限的态度。”持续优化相关编辑技术：其团队用碱基对替代的方式（比如C-G碱基对替换成A-T碱基对）取代剪切剔除单一碱基，成功克服多重基因编辑造成的DNA断裂毒性问题（DNA-nick toxicity），在癌细胞以及iPS细胞中，可编辑数千到一万三千个变异位点且不会诱发细胞启动凋亡机制，这无疑为大规模基因编辑打开一扇大门。

在克服多重基因编辑的难题后，Church有个更加大胆的想法，他们尝试在猪只细胞上剔除所有猪内源性逆转录病毒（Porcine endogenous retrovirus, PERVs）的基因片段，此外，更对抗体反应、补体反应、细胞免疫反应等相关的基因进行编辑，试图解决免疫相容性问题，让这些猪只的器官有机会应用于人体移植。这项实验不仅证实了CRISPR编辑技术已具备足够的精确度，可准确编辑散落于全基因体各处的特定基因片段，更被视为有望解决移植器官短缺的解决方案。随后，George Church 成立 eGenesis，并与位于中国的启函生物，共同研发猪只基因编辑，专注于异种器官移植的各项开发。

潘朵拉的盒子与走钢索的人？

当基因编辑越发强大，大众总不免期待去探索这个创世纪的技术是否有所极限？基因改造人类、逆转衰老、人造生物等话题，从技术安全、医用范围到伦理道德皆引发各界争论不休，甚至出现“科学家将扮演上帝之手”的声浪，面对这样的声音，Church 相当冷静地回答：“我们不是要创造超级人类！”他以衰老议题为例，说明人类在年纪渐长的过程，器官也会跟着老化，无法良好的运作，也间接造成老化相关疾病的发生，比如第二型糖尿病、心脏损伤、骨关节炎等，他的实验室目前共有48套潜在的基因疗法可以逆转器官老化，这些研究的方向并非要成为长生不老的仙丹，而是希望增强器官功能，让饱受老化疾病困扰的患者有被治愈的机会，也因此 Church 将技术衍伸成立 Rejuvenate Bio 公司，专注于抗老化基因疗法的开发。

科学界普遍对于“编辑生殖细胞”抱持相当保留的态度，多以此为底线，并小心绝不越界。2018年中国科学家贺建奎运用基因编辑技术，编辑双胞胎胚胎的CCR5基因，编辑后的胚胎成功受孕并诞生，引发各界挞伐。在一片谩骂声浪中，Dr. George Church 则是少数表态保持较为中立看法的学者。他认为应先暸解对方的实验规划与数据才能做出评论，且生殖细胞的基因编辑，并非全然不可碰触之地，编辑生殖细胞也不代表要创造进化人种。从遗传性疾病的角度切入，Church 认为生殖细胞的编辑，能够永久的为疾病带因的家庭化解遗传性疾病的隐忧，就如同基因疗法，可以帮助某些患者脱离终身服药的困境，正确的运用技术将能为大众创造最大福祉。Church甚至提出开发配对约会(match dating) App的想法，有如绑定基因资讯的配对软件，透过App把关在约会前就先排除可能共同带有罕见隐性遗传性疾病带因的组合，以避免后续结婚生子面临罕见疾病的风险，运用科技从源头杜绝疾病。

George Church 的过往研究相当令人惊艳，科学成就有目共睹，然而他并没有停下脚步，许多前卫与疯狂的点子不断推陈出新，不仅是基因编辑，Church更希望能从零开始合成人类基因体，借此突破基因编辑的侷限性，亦或是为太空探索做足准备，在未来的某日，透过基因编辑帮助人类适应太空环境。他认为目前的研究成果都仅是冰山一角，未来还有更多的可能性。在被问及是否会编辑自己的基因时？他更不讳言地表示，未来当基因编辑技术更加成熟与安全，且经临床验证后，不介意成为第一位受试者，见证划时代的科学发展。Dr. George Church 与他引以为傲的基因科技，会引领我们走入什么样的世界呢？相当令人期待。

文 / Alma Wu

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