《基因定序之父 – 陈奕雄博士专访》基因解码后，精准医疗时代的挑战

“DNA 双螺旋结构的发现者之一詹姆士华生 (James Watson) 曾说：‘过去，我们以为是星座影响命运；现在，基因才是主导命运的关键。(We used to think our destiny was in the stars. Now we know it’s in our genes.’”赛亚基因的陈奕雄博士分享他最喜欢的一句话。他认为，基因代表人的体质，不同体质会对药物、治疗方式等产生不同的反应，而随着 2000 年人类基因体计画 (human genome project) 将人类 DNA 全数解码后，终于拥有可以量化“体质”的科学方法，根据基因的差异找出最合适的治疗方案，进入精准医疗 (precision medicine) 的时代。基因线上很荣幸采访当时参与人类基因体计画的陈奕雄博士，分享他的参与经历，还有基因科技带来的希望与挑战、对癌症分子分型的影响以及在临床治疗上的意义。

解开生命的藏宝图

1985 年，美国能源部认为个人化医疗 (personalized medicine) 将是未来人类生命健康的关键，遂在 1990 年启动人类基因体计画，欲画出完整的人类基因图谱。由于该计画需要基因定序领域的专家担任顾问，许多人就推荐在 Genentech 上班的陈博士。陈博士回忆起第一次到国会担任顾问的情景，说道：“我坐在第一排，看议员们吵吵闹闹，深怕这个计画会吸走太多钱，影响其他研究计画。没想到科技进步神速，2000 年就解码完成，成为划时代的大事。”当时，台湾也要发展生技产业，陈博士就被延揽回台，募了一亿美金，成立赛亚基因。他说：“我们在台湾设立一个研发中心，商业模式是销售基因资讯，刚成立那年营收一、两亿美金，大药厂都订购数据库。后来，数据库采共享形式后，研发中心就在 2003 年结束。”

掌控基因，开启未来更多可能性

陈博士提到，要解码人类基因体，需要足够的资料量，而人类基因体计画的领导人、也是美国国家卫生研究院院长的法兰西斯·柯林斯 (Francis S. Collins) 便提出要建立一百万人的基因数据库。2002 年陈博士返台后，也希望在台湾建立基因数据库，预计在一年内至少募集十万台湾人口的资料，现由中研院接手该计画，即台湾人体生物数据库。尽管计画执行过程面临人权议题的挑战，但陈博士认为：“台湾虽然土地面积小，但族群相当多元，尤其是代表华人的族群，等于覆蓋全球 22% 的人口，是地球上最有价值的基因数据库。”

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卖药还要看 DNA？癌症分子分型新趋势

当问到为什么人类基因解码后，精准医疗的发展却没有想像中顺利？陈博士指出，和临床试验的设计有关。人类基因解码完成后，美国政府陆续推动不少大型相关计画，主要针对癌症治疗、祖源分析、疾病风险分析、药物基因体学、精准医疗以及长寿等议题。然而，在过去药物开发的模式为“一个萝卜一个坑 (One drug, one trial.)”，且因为新药开发过程很烧钱、耗时长，所以药厂都希望临床试验通过后尽快上市，若要求他们再针对基因型进行其他测试，药厂多半意愿不高。

他举出美国的 NCI-MATCH (National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice) 计画，旨在将癌症药物的临床试验从“肿瘤所在器官”提升到“分子”的层次，实践“精准医疗”的核心精神。该计画分为篮子试验 (basket trial) 和雨伞试验 (umbrella trial)。篮子试验，是以基因变异筛选入组病患，而非用癌症生长的组织、器官位置来看；雨伞试验 (umbrella trial) 则是将某种癌症的各种肿瘤依其独特的基因变异来分群，以评估各种基因型对不同标靶药物的治疗效果，即一种癌症会有好几种不同药物的临床试验。更进一步来说，过去癌症的分型是根据发现的位置，如胃癌、肺癌、肝癌，但仍有 75% 的患者治疗无效。然而，若透过基因型来“对症下药”，成功率可提升到约七、八成。所以陈博士强调，落实精准医疗其实要从临床试验的设计开始改变。再者，美国 FDA 也表示，未来临床试验不应该再分为三期，而应采用连续性的方式，让一开始小规模试验就累积的资讯可作延续使用，并在任一阶段，若发现所收集的统计数据已有显著 (significant) 结果，就可以审核通过 (approve)，如此一来也能节省试验成本。

乍听之下，很吸引人，但药厂在一开始并不认同。“十几年前我参加国外研讨会，遇到许多药厂老板，他们都不认同卖药还要看 DNA，甚至连医院的医师也不熟悉，且牵涉到医疗体系原有的运作系统，使得精准医疗推行相当不易。”如今，美国 FDA 不仅已推动 NCI-MATCH 计画，且有数十篇篇论文发表，知名药厂如默沙东 (Merck & Co) 的 PD-1/PD-L1 抗体药物 Keytruda，也是以生物标记 (biomarker) 来筛选入组病人。陈博士相信，未来在癌症分型上，将不再以发现癌症的部位作区分，而是以基因变异为主。此外，美国 FDA 于 2017 年 11月通过 Foundation Medicine 的伴随式诊诊断项目 FoundationOne CDx ，更显示基因检测对临床医疗的重要性，该产品可检验 EGFR、ALK、BRAF、HER2、KRAS、NRAS、BRCA1/BRCA2 共 8 个基因位点，帮助 17 款药物的用药决策。到了2018 年， Roche 购并 Foundation Medicine，可见药厂也开始有所转变，从过去跟分子检测公司互看不顺眼到携手打天下。在健保给付方面，美国的医疗保险 Medicare 在 2018 年三月开始，针对 FDA 核准之基因检测也提供给付，更将基因定序临床应用推向新的境界。

“癌症药物为什么昂贵，因为成功率低，”陈博士分享自己身边的例子：“我弟弟三年前接受化疗无效，历经许多痛苦，所以我感同身受。而如何解决治疗无效的问题，就是精准医疗的真谛！”他希望台湾在基因检测的法规及保险也能互相配合，让基因资讯变成用药的重要参考，让治疗有迹可寻。

采访、撰文 / Thomas Huang、Jane Lee