《基因定序之父 – 陈奕雄博士专访》基因解码后,精准医疗时代的挑战

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“DNA 双螺旋结构的发现者之一詹姆士华生 (James Watson) 曾说:‘过去,我们以为是星座影响命运;现在,基因才是主导命运的关键。(We used to think our destiny was in the stars. Now we know it’s in our genes.’”赛亚基因的陈奕雄博士分享他最喜欢的一句话。他认为,基因代表人的体质,不同体质会对药物、治疗方式等产生不同的反应,而随着 2000 年人类基因体计画 (human genome project) 将人类 DNA 全数解码后,终于拥有可以量化“体质”的科学方法,根据基因的差异找出最合适的治疗方案,进入精准医疗 (precision medicine) 的时代。基因线上很荣幸采访当时参与人类基因体计画的陈奕雄博士,分享他的参与经历,还有基因科技带来的希望与挑战、对癌症分子分型的影响以及在临床治疗上的意义。

解开生命的藏宝图

1985 年,美国能源部认为个人化医疗 (personalized medicine) 将是未来人类生命健康的关键,遂在 1990 年启动人类基因体计画,欲画出完整的人类基因图谱。由于该计画需要基因定序领域的专家担任顾问,许多人就推荐在 Genentech 上班的陈博士。陈博士回忆起第一次到国会担任顾问的情景,说道:“我坐在第一排,看议员们吵吵闹闹,深怕这个计画会吸走太多钱,影响其他研究计画。没想到科技进步神速,2000 年就解码完成,成为划时代的大事。”当时,台湾也要发展生技产业,陈博士就被延揽回台,募了一亿美金,成立赛亚基因。他说:“我们在台湾设立一个研发中心,商业模式是销售基因资讯,刚成立那年营收一、两亿美金,大药厂都订购数据库。后来,数据库采共享形式后,研发中心就在 2003 年结束。”

掌控基因,开启未来更多可能性

陈博士提到,要解码人类基因体,需要足够的资料量,而人类基因体计画的领导人、也是美国国家卫生研究院院长的法兰西斯·柯林斯 (Francis S. Collins) 便提出要建立一百万人的基因数据库。2002 年陈博士返台后,也希望在台湾建立基因数据库,预计在一年内至少募集十万台湾人口的资料,现由中研院接手该计画,即台湾人体生物数据库。尽管计画执行过程面临人权议题的挑战,但陈博士认为:“台湾虽然土地面积小,但族群相当多元,尤其是代表华人的族群,等于覆蓋全球 22% 的人口,是地球上最有价值的基因数据库。”

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卖药还要看 DNA? 癌症分子分型新趋势

当问到为什么人类基因解码后,精准医疗的发展却没有想像中顺利?陈博士指出,和临床试验的设计有关。人类基因解码完成后,美国政府陆续推动不少大型相关计画,主要针对癌症治疗、祖源分析、疾病风险分析、药物基因体学、精准医疗以及长寿等议题。然而,在过去药物开发的模式为“一个萝卜一个坑 (One drug, one trial.)”,且因为新药开发过程很烧钱、耗时长,所以药厂都希望临床试验通过后尽快上市,若要求他们再针对基因型进行其他测试,药厂多半意愿不高。

他举出美国的 NCI-MATCH (National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice) 计画,旨在将癌症药物的临床试验从“肿瘤所在器官”提升到“分子”的层次,实践“精准医疗”的核心精神。该计画分为篮子试验 (basket trial) 和雨伞试验 (umbrella trial)。篮子试验,是以基因变异筛选入组病患,而非用癌症生长的组织、器官位置来看;雨伞试验 (umbrella trial) 则是将某种癌症的各种肿瘤依其独特的基因变异来分群,以评估各种基因型对不同标靶药物的治疗效果,即一种癌症会有好几种不同药物的临床试验。更进一步来说,过去癌症的分型是根据发现的位置,如胃癌、肺癌、肝癌,但仍有 75% 的患者治疗无效。然而,若透过基因型来“对症下药”,成功率可提升到约七、八成。所以陈博士强调,落实精准医疗其实要从临床试验的设计开始改变。再者,美国 FDA 也表示,未来临床试验不应该再分为三期,而应采用连续性的方式,让一开始小规模试验就累积的资讯可作延续使用,并在任一阶段,若发现所收集的统计数据已有显著 (significant) 结果,就可以审核通过 (approve),如此一来也能节省试验成本。

乍听之下,很吸引人,但药厂在一开始并不认同。“十几年前我参加国外研讨会,遇到许多药厂老板,他们都不认同卖药还要看 DNA,甚至连医院的医师也不熟悉,且牵涉到医疗体系原有的运作系统,使得精准医疗推行相当不易。”如今,美国 FDA 不仅已推动 NCI-MATCH 计画,且有数十篇篇论文发表,知名药厂如默沙东 (Merck & Co) 的 PD-1/PD-L1 抗体药物 Keytruda,也是以生物标记 (biomarker) 来筛选入组病人。陈博士相信,未来在癌症分型上,将不再以发现癌症的部位作区分,而是以基因变异为主。此外,美国 FDA 于 2017 年 11月通过 Foundation Medicine 的伴随式诊诊断项目 FoundationOne CDx ,更显示基因检测对临床医疗的重要性,该产品可检验 EGFR、ALK、BRAF、HER2、KRAS、NRAS、BRCA1/BRCA2 共 8 个基因位点,帮助 17 款药物的用药决策。到了2018 年, Roche 购并 Foundation Medicine,可见药厂也开始有所转变,从过去跟分子检测公司互看不顺眼到携手打天下。在健保给付方面,美国的医疗保险 Medicare 在 2018 年三月开始,针对 FDA 核准之基因检测也提供给付,更将基因定序临床应用推向新的境界。

“癌症药物为什么昂贵,因为成功率低,”陈博士分享自己身边的例子:“我弟弟三年前接受化疗无效,历经许多痛苦,所以我感同身受。而如何解决治疗无效的问题,就是精准医疗的真谛!”他希望台湾在基因检测的法规及保险也能互相配合,让基因资讯变成用药的重要参考,让治疗有迹可寻。

采访、撰文 /  Thomas Huang、Jane Lee

陈奕雄 博士小档案

陈奕雄博士于1970年代在英国剑桥大学担任弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)实验室的博士后研究员,是基因工程学领域专家,亦最早执行DNA基因定序的科学家,并开发出自动化定序仪,让人类基因体定序提早完工,被学术界尊称为“基因定序之父”。

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