勇於蛻變，遇見更美好的自己──專訪台北醫學大學張偉嶠教授

張偉嶠教授畢業於北醫藥學系，當年報章雜誌都在談論榮陽團隊與人類基因體計劃，而引起他的好奇：究竟，基因定序能做什麼？「在藥學的領域，有個問題長期困擾大家，就是同樣的藥為什麼有些人有效，有些人沒有?」張教授說。「體質」是最主要的原因，但如何用科學的方法定義「體質」？在這個契機下，他考取成大藥理學研究所，投入張文昌院士的實驗室，研究分子藥理學，那是他第一次接觸到分子生物學及基因調控學。當年，成大黃金鼎教授的藥物遺傳學，談論肝臟代謝酵素的基因多型性，在他的夢想埋下了種子。

一只公文踏上「西方」取經之路

畢業後，張教授進入衛生署藥政處，經手新藥臨床實驗，其中有試驗結果讓他覺得驚奇，「同樣藥品在不同國家的臨床試驗結果竟不盡相同」，這讓張教授覺得基因體學似乎可以解釋「體質」二字。在教育部的經費支持之下，他赴英國牛津大學生理解剖暨遺傳研究所攻讀博士班。後來加入日本理化學研究所（RIKEN），日本─中村祐輔教授門下。當時，中村教授正在建構日本生物銀行（Biobank Japan），收集三十萬人的DNA檢體，在日本基因體領域極具影響力，且其團隊曾在2002年發表全世界第一篇全基因組關聯分析（GWAS）研究，那是一篇革命性的科技突破。2009年張教授回台後，於高雄醫學大學醫學系醫學遺傳學科當任助理教授，當年遇到兩位基因體一流高手，卓夙航教授與張建國教授，二人聯手在高醫建構了尖端的基因體核心設施。張教授回憶：「當我看到那些設施後，深受感動，決定再次離鄉背井到高雄工作。」

經多年薰陶，張教授除了致力研究，也積極投入教育，提到教書過程中的挑戰，他笑著說：「很多學生認為精準醫療彷彿一位難以親近的高人，既艱深、又昂貴、又遙遠，基因檢測怎麼可能走向普及化？但其實這位『高人』卻和我們的生活息息相關。」二十多年前的人類基因體計劃耗資 30 億美金與 13 年的時間完成人類基因圖譜，隨著基因技術的進步，現在解碼一個人的全基因體僅需 1000 美金，只要數小時即可完成，無論是時間或金錢都大幅下降，張教授說：有朝一日基因資訊將如同星座、血型一樣的普及。

藥物基因體學：老藥新用與病患篩選

精準醫療時代，講求個人化醫療（personalized medicine），藥物基因體學（pharmacogenomics）是其中非常重要的關鍵。張教授指出：當藥物作用的專一性不夠，除了抑制靶點，也可能影響其他正常的生理功能，那便是藥物副作用的原因；此外，利用基因科技可以監控體質，並在臨床試驗結束之後進行分析，進而尋找可以預測藥物副作用的關鍵生物標記。如此一來，科學家們可以透過篩選病人，提升臨床實驗成功機率。在藥物開發的部分，目前醫藥界興起「老藥新用」的藥物開發策略，即整合世界各國的 GWAS 資料做特殊疾病的統合分析（meta-analysis），找出與疾病息息相關的重要基因位點，再從具安全性的現有藥品來標靶 GWAS 發現的新生物標記，如此一來，將可以大幅縮短藥物開發的時程。由此可見，基因體學不論在藥物開發、藥物安全性、有效性及經濟效益層面，都將會扮演越來越重要的角色。

免疫細胞與癌細胞的「權力遊戲」

除了藥物基因體學，張教授熱衷於免疫基因體定序，他表示：「不論化療或標靶治療，癌細胞總是難以一舉殲滅。但從病人自身的免疫細胞下手，因為免疫細胞只認 antigen（特異性抗原），所以可以追殺癌細胞到天涯海角。未來十年，免疫療法與液態活檢，這兩領域將主宰著癌症的精準醫療」。在免疫療法當中，目前又以 CAR-T 治療和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）最為熱門，「兩者差別在於，CAR-T 是把病人本身的免疫軍隊送到體外的軍校進行訓練、增強敵我辨識力與攻擊力後，再送回病人體內攻打癌細胞，所以『學費』並不便宜（目前 CAR-T 治療約一千萬台幣）；其二，訓練過程中，如何維持軍隊的紀律與戰力，如何確保免疫細胞品質，這是科技也是藝術，製藥技術之品管為關鍵；其三，派兵也是一門學問，當送上一群驍勇善戰的部隊進入體內，稍一不慎，可能失控而引發不良副作用。此外，而且當免疫細胞戰力強大但敵我辨識能力低落時，更容易誤傷友軍，造成慘劇。」

免疫檢查點抑制劑的原理，則是癌細胞會讓免疫細胞的意志消沉或敵我不分，免疫檢查點抑制劑可喚醒消沉的免疫細胞，使其願意再次出征。其優點是副作用較小，令人驚艷的是，部分病人的療效相當好。但該藥物僅僅對約兩成病人有效，且藥價十分昂貴，所以科學界正在積極探究為什麼僅少數患者有效的原因。對此，張教授認為，這群軍隊可能是暫時被癌細胞迷惑而靜默的勇猛戰士，也可能是老弱殘兵而刻意不願上戰場。「所以現在基因體科技要解決的是，如何區分免疫戰士的強弱，這也是目前與閻雲教授共同研究的題目，我們希望透過 T 細胞受體定序去監控每次給予 PD-1、PD-L1 藥物的過程中，免疫系統在患者體內及與癌細胞之間敵我消長的狀態，期待能找到重要的生物標記（biomarker）」。但如此高價的醫療，似乎口袋的深度決定生命的長度，而除了透過政策的介入，張教授建議台灣可考慮有條件的保險給付，同時進行大規模的免疫監控技術開發。

張偉嶠教授

當技術已不再是問題，精準醫療已經蓄勢待發…

基因檢測適用的疾病類型

若是複雜性疾病（complex disease），如糖尿病、氣喘…等，其病因除了遺傳因素，還包含生活型態、環境因子、免疫系統及微生物菌相等，單單以基因診斷並無法回答這類疾病的問題。因此，基因檢測的應用可分為：與生俱來的遺傳性疾病以及與時俱進的癌細胞體突變。遺傳性疾病的部分，可透過基因篩檢來預防或提早治療，並幫助孕育健康的下一代；另一部分則是後天的基因突變─癌症，基因檢測可以協助癌症風險評估、治療選擇及癒後的健康管理。如何尋找有價值的臨床生物標記呢? 而這須要提高族群資料的準確度及提升診斷技術的靈敏度。準確度需要大規模的臨床檢體，需要透過科學驗證，因此生物資料庫是成敗關鍵，中研院沈志陽教授領導的Biobank成效卓越，帶領科學家們昂首前進。靈敏度方面，如當紅的液態生物檢體(liquid biopsy)，期望捕捉疾病更早期的微量訊號，所以需要開發技術才能避免雜訊，這都是未來精準醫療發展的重點。

勇於追求蛻變遇見更美好的自己

提到教育，張教授也分享了不同國家的留學經驗，英國充滿自由氣息，以天賦與創新為重，夢幻的學術殿堂吸引了世界優秀的科學家，似乎成功是渾然天成。日本則強調「職人精神」，認為不斷累積與耕耘，成功自然水到渠成。兩種不同的文化，在科學發展上都十分成功。然而，張教授感慨道：「在看英國同學跟日本同學的成長過程中，我覺得成功有三要素：家世、際遇與教育。但前兩者無法掌控，所以教育就顯得非常重要了。」一語道出他多年來深耕教育的初衷。他看到許多藥學系學生考到藥師證照後就高枕無憂，他以柯達為例，指出新科技的出現（如數位相機及智慧型手機），一夕之間竟讓當時鼎盛的大企業無情地遭到淘汰，因此特別叮嚀同學：「勇於跨領域，並且終身學習，在本身的專業之外，多選擇一至二項高科技，如蛋白質體學、基因體學、經濟學、統計學、AI、管理學..等，讓原本的專業價值更加分。」最後，他也提到，雖然際遇難以掌握，但他鼓勵學生踏出舒適圈，到另一個環境學習，因為不同文化衝擊會蘊育出不一樣的人生觀。「我常跟同學講，跨領域的過程是痛苦的，猶如毛毛蟲蛻變成蝴蝶，雖然過程痛苦，但你才有機會遇見更美好的自己。」

延伸閱讀：當代基因體權威：專訪中村祐輔教授

浩瀚的研究學海中如何找到自己的方向? 聽聽學生們怎麼說 … …

張教授特地介紹他的博士班學生和實驗室研究成員與我們一同交流，暢談他們研究路途上的所見所聞與心境變化：

張哲邁博士生

張哲邁博士生
研究興趣：免疫基因定序

就讀博士班的張哲邁，於英國取得碩士學位後加入張老師團隊，近五年來專攻免疫細胞之基因定序，主要研究為探討T細胞和B細胞中高度變異的 T 細胞受體（T cell recprter）和抗體（antibody）在疾病中所扮演的角色。他提到，人體中有許多免疫細胞，其中 T 細胞與 B 細胞屬於後天免疫，即當身體遇到外來抗原或內部有不正常細胞出現時，免疫系統會出動免疫細胞去清除這些異常狀況。其中，T 細胞透過 T 細胞受體來辨識這些入侵者或異常狀況；而 B 細胞則會由它分泌的抗體與 T 細胞一起主導人體的免疫反應。「在 T 細胞和 B 細胞發育的過程中會有基因重組的現象，使這些細胞產生具有高度變異性的抗原結合受體與抗體，而形成不同的 T 細胞和 B 細胞克隆型。這些受體和抗體會進而與不同的抗原產生專一性結合，幫助免疫系統辨識並摧毀這些抗原。然而，人體內有多達 10¹⁰~ 20²⁰ 種克隆型的 T 細胞，透過傳統方法無法對如此多種的 T 細胞克隆型進行判定與分析，因此次世代定序技術的出現，可同時對大量的 T 細胞克隆型進行基因定序，結合近年來蓬勃發展的生物資訊、生物統計工具及機器學習（machine learning）等技術，能更有效地找出這些 T 細胞受體的基因變異與組合，我希望能由免疫細胞基因體的角度探討後天免疫的變化與疾病、用藥及癒後之間的關連性。」

黃順清博士生

黃順清博士生
研究興趣：專長單細胞基因體分析

另一名博士班學生黃順清，曾獲杜聰明獎，他則分享自己從藥師轉換到藥物基因體學研究的心路歷程。「我原本是藥學系的學生，畢業後打算留在高雄醫學院擔任藥師。但後來發現基因體學是全球當紅議題，台灣也有愈來愈多研究單位與產業進行相關研發，加上張老師的鼓勵與帶領，我決定申請基因體學程，投入該領域的研究。」目前他除了著重藥物基因體學外，也在實驗室從事一些基礎科學的研究。其工作內容主要分為兩大方向：一是著重在生物資 (bioinformatics) 分析方法與流程的開發，針對人類癌症微環境（細胞因子與趨化因子之表現與調控，發表於Oncoimmunology，2016），T 細胞受體（T cell receptor repertoire，發表於 Journal of Biomedical Science）以及單細胞（癌症細胞及周邊其他細胞，如免疫細胞）的領域進行研究；另一個部分則是藥物基因體學，比如在川崎氏症（Kawasaki disease）病患中尋找能影響 IVIG 藥物有效性的基因，並通過計算分數，事先預測該病患是否會對 IVIG 治療有良好反應性（發表於 Circulation-Cardiovascular Genetics）。順清表示：「由於我們實驗室跟臨床端經常有合作，所以可取得一些檢體，目前我自己有興趣的部分是藥物檢測，看到同樣的藥物治療在不同病人身上的效果不同，是我想深入研究的部分，希望未來能讓個人化醫療的願景盡快實現。」

藍浚智研究助理

研究興趣：專長基因調控

藍浚智過去在中央研究院受過造血幹細胞以及神經發育生物學的訓練，專注於細胞訊息傳遞與調控在發育、分化以及疾病的角色，並曾以共同一作發表神經發育研究於美國國家科學院院刊（PNAS）。帶著過去在分生、細胞、胚胎及小鼠模型的經驗，如今加入張教授團隊負責主導新穎的單細胞轉錄體分析的建庫（library）之開發。對於未來該領域的發展，他認為可分成兩部分：臨床應用與學術研究，而二者都能和產業界有良好的銜接，「因為學界最終的目的是為了解決臨床問題，而產業界會根據學界需求發展更方便、更精密的儀器，去協助學界作研究，因此三者之間的合作是密不可分的。」浚智說。而自己目前在臨床上，最有興趣探討的是單細胞分析的應用 ── 液態生物檢體（liquid biopsy），其次則是近年來相當熱門的免疫治療，以及非侵入性產前篩檢（non-invasive prenatal testing, NIPT）之應用，藉由採得的胎兒細胞基因體，進而去做某些先天基因缺陷的檢驗，造福更多人。此外，浚智表示就目前自己踏入該領域的觀察和經驗，其中針對單細胞轉錄體方面的研究分析，必須用不同的考量來擷取及解讀數據，對他來說都充滿挑戰，但感謝張偉嶠教授、陳沛隆醫師的帶領及同儕的協助，相信這樣的困難是可以克服的。