勇于蜕变，遇见更美好的自己──专访台北医学大学张伟峤教授

张伟峤教授毕业于北医药学系，当年报章杂志都在谈论荣阳团队与人类基因体计划，而引起他的好奇：究竟，基因定序能做什么？“在药学的领域，有个问题长期困扰大家，就是同样的药为什么有些人有效，有些人没有?”张教授说。“体质”是最主要的原因，但如何用科学的方法定义“体质”？在这个契机下，他考取成大药理学研究所，投入张文昌院士的实验室，研究分子药理学，那是他第一次接触到分子生物学及基因调控学。当年，成大黄金鼎教授的药物遗传学，谈论肝脏代谢酵素的基因多型性，在他的梦想埋下了种子。

一只公文踏上“西方”取经之路

毕业后，张教授进入卫生署药政处，经手新药临床实验，其中有试验结果让他觉得惊奇，“同样药品在不同国家的临床试验结果竟不尽相同”，这让张教授觉得基因体学似乎可以解释“体质”二字。在教育部的经费支持之下，他赴英国牛津大学生理解剖暨遗传研究所攻读博士班。后来加入日本理化学研究所（RIKEN），日本─中村祐辅教授门下。当时，中村教授正在建构日本生物银行（Biobank Japan），收集三十万人的DNA检体，在日本基因体领域极具影响力，且其团队曾在2002年发表全世界第一篇全基因组关联分析（GWAS）研究，那是一篇革命性的科技突破。2009年张教授回台后，于高雄医学大学医学系医学遗传学科当任助理教授，当年遇到两位基因体一流高手，卓夙航教授与张建国教授，二人联手在高医建构了尖端的基因体核心设施。张教授回忆：“当我看到那些设施后，深受感动，决定再次离乡背井到高雄工作。”

经多年薰陶，张教授除了致力研究，也积极投入教育，提到教书过程中的挑战，他笑着说：“很多学生认为精准医疗仿佛一位难以亲近的高人，既艰深、又昂贵、又遥远，基因检测怎么可能走向普及化？但其实这位‘高人’却和我们的生活息息相关。”二十多年前的人类基因体计划耗资 30 亿美金与 13 年的时间完成人类基因图谱，随着基因技术的进步，现在解码一个人的全基因体仅需 1000 美金，只要数小时即可完成，无论是时间或金钱都大幅下降，张教授说：有朝一日基因资讯将如同星座、血型一样的普及。

药物基因体学：老药新用与病患筛选

精准医疗时代，讲求个人化医疗（personalized medicine），药物基因体学（pharmacogenomics）是其中非常重要的关键。张教授指出：当药物作用的专一性不够，除了抑制靶点，也可能影响其他正常的生理功能，那便是药物副作用的原因；此外，利用基因科技可以监控体质，并在临床试验结束之后进行分析，进而寻找可以预测药物副作用的关键生物标记。如此一来，科学家们可以透过筛选病人，提升临床实验成功机率。在药物开发的部分，目前医药界兴起“老药新用”的药物开发策略，即整合世界各国的 GWAS 资料做特殊疾病的统合分析（meta-analysis），找出与疾病息息相关的重要基因位点，再从具安全性的现有药品来标靶 GWAS 发现的新生物标记，如此一来，将可以大幅缩短药物开发的时程。由此可见，基因体学不论在药物开发、药物安全性、有效性及经济效益层面，都将会扮演越来越重要的角色。

免疫细胞与癌细胞的“权力游戏”

除了药物基因体学，张教授热衷于免疫基因体定序，他表示：“不论化疗或标靶治疗，癌细胞总是难以一举歼灭。但从病人自身的免疫细胞下手，因为免疫细胞只认 antigen（特异性抗原），所以可以追杀癌细胞到天涯海角。未来十年，免疫疗法与液态活检，这两领域将主宰著癌症的精准医疗”。在免疫疗法当中，目前又以 CAR-T 治疗和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）最为热门，“两者差别在于，CAR-T 是把病人本身的免疫军队送到体外的军校进行训练、增强敌我辨识力与攻击力后，再送回病人体内攻打癌细胞，所以‘学费’并不便宜（目前 CAR-T 治疗约一千万台币）；其二，训练过程中，如何维持军队的纪律与战力，如何确保免疫细胞品质，这是科技也是艺术，制药技术之品管为关键；其三，派兵也是一门学问，当送上一群骁勇善战的部队进入体内，稍一不慎，可能失控而引发不良副作用。此外，而且当免疫细胞战力强大但敌我辨识能力低落时，更容易误伤友军，造成惨剧。”

免疫检查点抑制剂的原理，则是癌细胞会让免疫细胞的意志消沉或敌我不分，免疫检查点抑制剂可唤醒消沉的免疫细胞，使其愿意再次出征。其优点是副作用较小，令人惊艳的是，部分病人的疗效相当好。但该药物仅仅对约两成病人有效，且药价十分昂贵，所以科学界正在积极探究为什么仅少数患者有效的原因。对此，张教授认为，这群军队可能是暂时被癌细胞迷惑而静默的勇猛战士，也可能是老弱残兵而刻意不愿上战场。“所以现在基因体科技要解决的是，如何区分免疫战士的强弱，这也是目前与阎云教授共同研究的题目，我们希望透过 T 细胞受体定序去监控每次给予 PD-1、PD-L1 药物的过程中，免疫系统在患者体内及与癌细胞之间敌我消长的状态，期待能找到重要的生物标记（biomarker）”。但如此高价的医疗，似乎口袋的深度决定生命的长度，而除了透过政策的介入，张教授建议台湾可考虑有条件的保险给付，同时进行大规模的免疫监控技术开发。

张伟峤教授

当技术已不再是问题，精准医疗已经蓄势待发…

基因检测适用的疾病类型

若是复杂性疾病（complex disease），如糖尿病、气喘…等，其病因除了遗传因素，还包含生活型态、环境因子、免疫系统及微生物菌相等，单单以基因诊断并无法回答这类疾病的问题。因此，基因检测的应用可分为：与生俱来的遗传性疾病以及与时俱进的癌细胞体突变。遗传性疾病的部分，可透过基因筛检来预防或提早治疗，并帮助孕育健康的下一代；另一部分则是后天的基因突变─癌症，基因检测可以协助癌症风险评估、治疗选择及愈后的健康管理。如何寻找有价值的临床生物标记呢? 而这须要提高族群资料的准确度及提升诊断技术的灵敏度。准确度需要大规模的临床检体，需要透过科学验证，因此生物数据库是成败关键，中研院沈志阳教授领导的Biobank成效卓越，带领科学家们昂首前进。灵敏度方面，如当红的液态生物检体(liquid biopsy)，期望捕捉疾病更早期的微量讯号，所以需要开发技术才能避免噪声，这都是未来精准医疗发展的重点。

勇于追求蜕变遇见更美好的自己

提到教育，张教授也分享了不同国家的留学经验，英国充满自由气息，以天赋与创新为重，梦幻的学术殿堂吸引了世界优秀的科学家，似乎成功是浑然天成。日本则强调“职人精神”，认为不断累积与耕耘，成功自然水到渠成。两种不同的文化，在科学发展上都十分成功。然而，张教授感慨道：“在看英国同学跟日本同学的成长过程中，我觉得成功有三要素：家世、际遇与教育。但前两者无法掌控，所以教育就显得非常重要了。”一语道出他多年来深耕教育的初衷。他看到许多药学系学生考到药师证照后就高枕无忧，他以柯达为例，指出新科技的出现（如数位相机及智慧型手机），一夕之间竟让当时鼎盛的大企业无情地遭到淘汰，因此特别叮咛同学：“勇于跨领域，并且终身学习，在本身的专业之外，多选择一至二项高科技，如蛋白质体学、基因体学、经济学、统计学、AI、管理学..等，让原本的专业价值更加分。”最后，他也提到，虽然际遇难以掌握，但他鼓励学生踏出舒适圈，到另一个环境学习，因为不同文化冲击会蕴育出不一样的人生观。“我常跟同学讲，跨领域的过程是痛苦的，犹如毛毛虫蜕变成蝴蝶，虽然过程痛苦，但你才有机会遇见更美好的自己。”

延伸阅读：当代基因体权威：专访中村祐辅教授

浩瀚的研究学海中如何找到自己的方向? 听听学生们怎么说 … …

张教授特地介绍他的博士班学生和实验室研究成员与我们一同交流，畅谈他们研究路途上的所见所闻与心境变化：

张哲迈博士生

张哲迈博士生
研究兴趣：免疫基因定序

就读博士班的张哲迈，于英国取得硕士学位后加入张老师团队，近五年来专攻免疫细胞之基因定序，主要研究为探讨T细胞和B细胞中高度变异的 T 细胞受体（T cell recprter）和抗体（antibody）在疾病中所扮演的角色。他提到，人体中有许多免疫细胞，其中 T 细胞与 B 细胞属于后天免疫，即当身体遇到外来抗原或内部有不正常细胞出现时，免疫系统会出动免疫细胞去清除这些异常状况。其中，T 细胞透过 T 细胞受体来辨识这些入侵者或异常状况；而 B 细胞则会由它分泌的抗体与 T 细胞一起主导人体的免疫反应。“在 T 细胞和 B 细胞发育的过程中会有基因重组的现象，使这些细胞产生具有高度变异性的抗原结合受体与抗体，而形成不同的 T 细胞和 B 细胞克隆型。这些受体和抗体会进而与不同的抗原产生专一性结合，帮助免疫系统辨识并摧毁这些抗原。然而，人体内有多达 10¹⁰~ 20²⁰ 种克隆型的 T 细胞，透过传统方法无法对如此多种的 T 细胞克隆型进行判定与分析，因此次世代定序技术的出现，可同时对大量的 T 细胞克隆型进行基因定序，结合近年来蓬勃发展的生物资讯、生物统计工具及机器学习（machine learning）等技术，能更有效地找出这些 T 细胞受体的基因变异与组合，我希望能由免疫细胞基因体的角度探讨后天免疫的变化与疾病、用药及愈后之间的关连性。”

黄顺清博士生

黄顺清博士生
研究兴趣：专长单细胞基因体分析

另一名博士班学生黄顺清，曾获杜聪明奖，他则分享自己从药师转换到药物基因体学研究的心路历程。“我原本是药学系的学生，毕业后打算留在高雄医学院担任药师。但后来发现基因体学是全球当红议题，台湾也有愈来愈多研究单位与产业进行相关研发，加上张老师的鼓励与带领，我决定申请基因体学程，投入该领域的研究。”目前他除了着重药物基因体学外，也在实验室从事一些基础科学的研究。其工作内容主要分为两大方向：一是着重在生物资 (bioinformatics) 分析方法与流程的开发，针对人类癌症微环境（细胞因子与趋化因子之表现与调控，发表于Oncoimmunology，2016），T 细胞受体（T cell receptor repertoire，发表于 Journal of Biomedical Science）以及单细胞（癌症细胞及周边其他细胞，如免疫细胞）的领域进行研究；另一个部分则是药物基因体学，比如在川崎氏症（Kawasaki disease）病患中寻找能影响 IVIG 药物有效性的基因，并通过计算分数，事先预测该病患是否会对 IVIG 治疗有良好反应性（发表于 Circulation-Cardiovascular Genetics）。顺清表示：“由于我们实验室跟临床端经常有合作，所以可取得一些检体，目前我自己有兴趣的部分是药物检测，看到同样的药物治疗在不同病人身上的效果不同，是我想深入研究的部分，希望未来能让个人化医疗的愿景尽快实现。”

蓝浚智研究助理

研究兴趣：专长基因调控

蓝浚智过去在中央研究院受过造血干细胞以及神经发育生物学的训练，专注于细胞讯息传递与调控在发育、分化以及疾病的角色，并曾以共同一作发表神经发育研究于美国国家科学院院刊（PNAS）。带着过去在分生、细胞、胚胎及小鼠模型的经验，如今加入张教授团队负责主导新颖的单细胞转录体分析的建库（library）之开发。对于未来该领域的发展，他认为可分成两部分：临床应用与学术研究，而二者都能和产业界有良好的衔接，“因为学界最终的目的是为了解决临床问题，而产业界会根据学界需求发展更方便、更精密的仪器，去协助学界作研究，因此三者之间的合作是密不可分的。”浚智说。而自己目前在临床上，最有兴趣探讨的是单细胞分析的应用 ── 液态生物检体（liquid biopsy），其次则是近年来相当热门的免疫治疗，以及非侵入性产前筛检（non-invasive prenatal testing, NIPT）之应用，借由采得的胎儿细胞基因体，进而去做某些先天基因缺陷的检验，造福更多人。此外，浚智表示就目前自己踏入该领域的观察和经验，其中针对单细胞转录体方面的研究分析，必须用不同的考量来撷取及解读数据，对他来说都充满挑战，但感谢张伟峤教授、陈沛隆医师的带领及同侪的协助，相信这样的困难是可以克服的。