肿瘤内异质性与抗药性和预后不良显著相关
肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity, ITH）是指同一肿瘤检体中有不同的分子和表型特征的肿瘤细胞群。许多临床研究指出，ITH 与抗癌药物抗药性且患者预后不良有显著相关。
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德州大学 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）和国际全基因体泛癌分析联盟（Pan-Cancer Analysis of Whole Genome, PCAWG）的研究团队分析 38 种癌症共 2658 个检体的体内广泛遗传多样性。结果在 1705 个检体中，有 95.1％ 的肿瘤检体具有至少一个次选殖（subcloning）或是肿瘤细胞中有不同的基因体群体，而且在同一个肿瘤中这些次选殖通常也非常多样化。相关研究结果刊登于《Cell》。
该研究团队利用 PCAWG 数据集来描绘各种癌症类型的肿瘤内异质性（ITH），包括单核苷酸变异（ single-nucleotide variants, SNV）、插入或缺失（insertions or deletions, indels）、拷贝数变异（copy number alterations, CNA）、结构变异（structural variants, SV）、次选殖驱动、次选殖选择、突变特征（mutational signatures）等。
他们开发了一种共识的方法来重建肿瘤内异质性，然后对大细胞群体进行定序。再来，他们使用了 4 种不同的方法来召集结构变异，并使用了 5 种方法来召集 SNV，然后利用电脑模拟重建了次选殖群体，并再次使用了 6 种方法来评估拷贝数，以及 11 种方评估次选殖结构。
结果显示，来自相同肿瘤的次选殖大多数表现出同胞关系，其特征是分支谱系的发展。他们估计，与亲子关系相比，2 个次选殖有兄弟关系的可能性要高 3.11 倍。突变负担与线性或分支次选殖的比例之间也没有相关性，这代表分支进化在各种肿瘤类型（包括那些具有低突变率的肿瘤）中是常见的。
另外，在同一类型的肿瘤中，一些次选殖突变反复出现。例如，在透明细胞肾细胞癌中，SETD2 经常在次选殖表现突变，而在部分胰腺神经内分泌肿瘤和某些胰腺腺癌中的 CDKN2A 中存在 MEN1 中的驱动子突变。同样，在大约 1/3 的卵巢腺癌和大约 40％ 的平滑肌肉瘤中，结构变异似乎是驱动突变。
该研究资深作者（MD 安德森癌症中心生物资讯学与演算生物学教授）王文怡（Wenyi Wang）博士指出：“我们发现每种肿瘤都讲述著自己的进化史。我们使用大量检体观察到每种肿瘤都是不同的，但是出现了以癌症类型为特征的相似进化模式。每种癌症类型都显示出其次选殖如何发展和生长的独特模式。
追踪次选殖形成点？个人化医学将大进展
王博士接着指出，次选殖可能是由于肿瘤发展过程中某些压力（例如癌症治疗或抗肿瘤免疫反应）而发展而成的。次选殖似乎遵循了累积变化的进化模式，且对肿瘤生长非常有帮助，这意味着有益的遗传改变更可能持续存在。
由上述结果可得知，若未来能知道在癌症发展过程中每一个次选殖形成的时间点，可望帮助医生更好地预测特定癌症类型中可能存在的变异状况，进而更好地预测患者接受抗癌治疗的反应和复发的可能性。
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1. J Mol Med 98, 161–177 (2020). https://doi.org/10.1007/s00109-020-01874-2
2. Cell, 2021, Cell 184, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.009
3. https://www.mdanderson.org/newsroom/genetic-diversity-within-tumors-suggests-continuous-evolution.h00-159460056.html?utm_source=miragenews&utm_medium=miragenews&utm_campaign=news
