洞悉 iPSC 产业新趋势，满足迫切医疗需求！专访 RxCell 执行长曾宪敏博士

承接先前的专题报导和会议精华，在此次基因与细胞治疗专题的新文章中，基因线上团队非常荣幸邀请到身兼新加坡国立大学医学院客座教授和美国生技公司 RxCell 创办人暨执行长曾宪敏博士（Dr. Zeng Xianmin）接受采访。专访中曾博士不仅谈到诱导性多能干细胞（Induced pluripotent stem cell，iPSC）产业的最新趋势、也提及 iPSC 治疗技术的发展及其临床益处等重要议题。

访问开始时，曾博士首先讲述了自己投身干细胞研究领域的经过。在 2000 年于丹麦理工大学（Technical University of Denmark）获得分子生物学博士学位之后，曾博士就远赴美国加盟国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH），期间分别在国家老龄研究所（National Institute of Aging）和国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）的神经科学实验室从事博士后研究工作，利用当时新兴起胚胎干细胞技术制造多巴胺神经元（Dopamine neurons），藉以开发潜在针对帕金森氏症的细胞置换疗法（Cell replacement therapy）。

曾博士于 2005 年迁往加州，加入巴克衰老研究所（Buck Institute for Age Research），并在此启动干细胞研究计划。随着 2006 年 iPSC 技术的出现，她的团队也赶上这个新趋势，开始采用 iPSC 作为细胞来源开发新疗法，以及进行疾病建模和药物筛选。

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善用 iPSC 技术开发新药，研究药物毒性

除了研发细胞替代疗法，曾博士表示由于 iPSC 在基因组编辑方面具有潜力，故此可在药物发现方面大派用场。研究人员可以通过基因工程技术对患者的体细胞重新编程（Reprogramming），并将其分化为与特定疾病有关的细胞类型。也就是说研究人员可以从患者身上产生 iPSC，通过使用这些细胞模拟疾病以及研究其机制，从而发掘潜在新药。

将 iPSC 应用于药物毒性研究也是业界值得注意的趋势。传统上，要研究药物在给药后的作用、分布和毒性，通常都会使用动物模型。然而，如果涉及神经元和心肌细胞等难以复制的细胞时，由于几乎没有办法再现测试结果，就可能会令研究陷入瓶颈。随着iPSC出现，现在就有可能克服这一障碍。尽管目前美国 FDA 尚未正式批准使用 iPSC 来取代动物模型，但另一方面已经积累了一些研究资料，表明该机构正在积极考虑采用 iPSC 以部分取代动物模型，或至少减低试验中使用的动物数量。

曾博士本身也有在药物毒性研究中使用 iPSC，她又表示 RxCell 长期以来一直致力研发阿兹海默症的疾病模型，通过旗下的 iPSC 技术产生星形胶质细胞（Astrocytes）和神经元来研究这种困扰全球数千万人的神经退化性疾病。她相信随着限制使用动物研究成为生技产业界的一大趋势，以 iPSC 替代动物模型将有望日趋普及。

以 iPSC 技术对抗老年眼疾

另一个产业新趋势是使用 iPSC 生成类器官（Organoid）等 3D 细胞类型，除了直接的细胞置换疗法外，也可于药物毒性研究和疾病监测。对此曾博士以其公司的细胞产品为例来阐明自己的观点，现时 RxCell 透过衍生出人类视网膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）细胞和视网膜祖细胞（Retinal progenitor cells，RPC），可用于研究老年黄斑部病变（Age-related macular degeneration，AMD）以及涉及感光细胞损伤的视网膜退行性疾病，从而探讨其发病机制和疾病恶化的原理。她认为日后甚至有可能开发出包含所需支援细胞的 3D 结构并将之用于移植，有望为治疗 AMD 提供新选项。

用干细胞技术治疗神经退化性疾病

昔日曾博士是以研究神经退化性疾病起家，早年在美国 NIH 工作的时候，她的研究团队已经成功从胚胎干细胞中培育出多巴胺能神经元（Dopaminergic neurons），并将其移植到以 6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine）引起帕金森氏症的大鼠模型中，从而令受试大鼠的功能得到一定的程度改善或恢复。搬到加州后，她的团队甚至将生产过程标准化并扩大其规模，又与希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center）合作，在中心旗下的 GMP 厂房制造多巴胺能神经元，结果同样取得成功，再次帮助帕金森氏症大鼠实现功能恢复。

随着 iPSC 的出现，曾博士和她的团队将研究重点从胚胎干细胞转移到了 iPSC 之上。为了将这种崭新的技术转化为治疗产品，她决定走出学术界，成立自己的公司和实验室，藉以开发和优化与 iPSC 相关的制造工艺和各种检测方法，推动干细胞疗法的演进。

回顾过去十年，RxCell 开发了 50 多种基因组编辑细胞系，可以模拟帕金森氏症、阿兹海默症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗称渐冻症）等神经退化性疾病，从而用于致病机制研究、药物发现和筛选以及研发细胞治疗。与此同时，该公司也开发了用于品质控制的检测方法，并提升了制造过程的效率和规模。

透过 iPSC 疗法应付未满足医疗需求

访问接近尾声，曾博士还谈到了她期望透过 iPSC 疗法来满足各种未满足医疗需求的雄心壮志。她强调，由于借由 iPSC 衍生细胞系的基因组工程技术已经渐入佳境，日后将有望实现个性化医疗（Personalized medicine）。医疗人员可以先从患者身上获取细胞，然后通过基因组编辑来纠正导致遗传疾病的突变。接下来再将处理后的细胞分化成所需的细胞类型，再移植回患者体内，也就是说把基因治疗和细胞治疗二合为一。

曾博士亦寄望日后可以创建出更多具有低免疫原性（Hypoimmunogenic）的 iPS 细胞系（或所谓的“通用细胞系”）。在过去的几年里，她的团队通过结合 HLA 工程和表达新型免疫调节因子，创建了几种低免疫原性 iPS 细胞系。透过这种经过基因改造的细胞，研究人员可以生成适合不同患者需求的细胞系，并衍生出各种医学应用，例如直接的细胞置换疗法、用于药物递送和疫苗递送的细胞。她甚至想到可将嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）和 iPSC 整合到癌症治疗之中，从 iPSC 中衍生出 T 细胞和抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells），并将不同的 CAR 与这些细胞结合，藉以开发针对特定肿瘤的 CAR-T 细胞疗法。

再者，随着人工智能和机器学习等新技术不断涌现，曾博士相信未来将会开发出越来越多的突破性疗法，并且衍生出新的检测方法以及将制造过程标准化的方法，带动 iPSC 产业迈向新里程。

延伸阅读：HLA 超级捐赠者iPS 干细胞于精准再生医学之应用

参考资料：
1. https://www.xcellscience.com/retinal-pigment-epithelium-cells
2. https://www.xcellscience.com/products/dopa-neurons