基因线上此次基因与细胞治疗专题，荣幸采访中兴大学生命科学系 苏鸿麟教授，是国内少数在细胞治疗领域中，横跨学术研究、产业、以及临床经验的 iPS 细胞专家学者。苏教授带领开发的“万能干细胞”神经分化技术不仅获得国家新创奖肯定，在台、美、日都已成功申请专利。专访中苏教授深入介绍 iPS 细胞治疗原理、临床应用现况，除此他也分享近年推动成立的通用干细胞公司（DuoGenic Stem Cells） ，加速组建台湾细胞治疗产业链的丰富经验。
细胞治疗第一要务！确保细胞移植的安全性
“万能干细胞的临床应用，确保安全无虞，是 iPS 研究开发最先需要考量的。”
干细胞技术是再生医疗备受瞩目的一环，不论诱导性万能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）、胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）都具有自我增生复制、且能分化为不同功能用途细胞的优势，因此于退化性疾病的治疗中被寄予厚望。但是苏教授提到，iPS 干细胞具有高度复制的能力，也同时挟带着形成肿瘤的风险。任何细胞移植都必须是分化完全的状态，才能确保临床治疗安全性。
而随着细胞治疗衍生的胞外体（extracellular vesicles, EVs）囊泡治疗，同样具备组织重建功能，且由于其包覆物内容为 RNA、蛋白质等不会自我增生的物质，和干细胞相比，分化为肿瘤的风险大幅降低。不过也因胞外体研究起步较晚，有效成分分析和长期风险都需要持续累积观察。
细胞治疗选题、制程、治疗模式与传统药物研发差别
细胞治疗和所有药物开发一样，要缩短基础研究到临床应用的距离，关系到新药选题、药物作用原理、制程等多样的议题。以 iPS 细胞治疗而言，由于研发过程繁复，从细胞放大、分化、鉴定、活性分析都需投入大量成本，因此目前国际上 iPS 研发的主流趋势是走向异体细胞（allogeneic）发展，且适应症也多针对常见、对经济或社会有重大危害的疾病类型，例如阿兹海默症（Alzheimer’s disease）、帕金森氏症（Parkinson’s disease）、第一型糖尿病、老年性黄斑部病变（AMD），以填补重大疾病未满足医疗需求，同时建立 iPS 细胞治疗产品长久发展的商业模式。
“iPS 细胞最大的优势是提供几乎无限的分化细胞，移植后可以修复受损组织，达到真正治愈（cure）疾病的目标。”从这个角度来说，细胞治疗和一般药物存在根本的差异。比方小分子、抗体药物的作用机制多有一对一明确标靶（target）关系，借由阻断（block）或者增强（enhance）特定讯号途径达到治疗作用。但是“细胞”却不同，细胞可以同时产生多重作用（multi-functions），例如间质干细胞（MSC）同时具备抗发炎、组织修复、细胞分化能力。
相对的，对于细胞治疗公司执行临床试验，细胞治疗的生物标记（biomarker）会需要针对不同适应症，反映其治疗效能，而有不同的选择，才能做好细胞的品管。此外，细胞在人体内具有自我增生及复制的特性，因此细胞治疗的细胞数量和疗效没有绝对的正相关，平均而言 CAR-T 回输细胞量为 107-108、CIK 回输量为 109-1010，剂量区间相差10倍，但并不一定会产生10倍的治疗效应，也不一定会增强毒性。相反的，传统药物的用药剂量就有较直接的对应关系，一次吃两颗普拿疼，比一颗效果好，但是一次服用太多，则会有肝毒性。
“如果一间公司本身在做小分子药物、抗体药物、生物相似药，转到细胞治疗时，法规、治疗概念上就有很多不同。”苏教授说道。
“帕金森氏症”为神经性疾病细胞治疗的第一选择
细胞治疗应用于神经退化性疾病的一大难题，在于确保打入细胞与病人的神经系统连接正确，因为神经细胞复杂的网络特性，尽管打入细胞位置正确，但一旦连接异常就可能对神经系统产生严重副作用，例如allodynia触摸痛等症状。苏教授特别指出，“帕金森氏症”是神经疾病中，少数不需要确认细胞正确连接，就能改善症状的细胞治疗。
帕金森氏症是因中脑黑质（substantia nigra）的多巴胺神经元异常而造成，因其致病机转相对单纯，因此细胞治疗的目的只要能在大脑纹状体（striatum）增加多巴胺，就能改善症状。
而针对治疗门槛较高、但潜在庞大治疗需求的阿兹海默症，苏教授团队也与花莲慈济医院合作，使用团队成功研发能诱导人类胚胎干细胞与 iPS 细胞分化为神经干细胞的专利技术，进行细胞移植治疗与疾病体外模型测试，目前临床前试验初步观察到可清除老鼠脑中 β 类淀粉斑块（amyloid beta）的正向结果。
打造简便有感的退化性关节炎细胞治疗
相较神经性疾病、心肌疾病复杂的细胞连接与组织特性，要落实安全有效的细胞治疗仍有一段距离。苏教授分享因应高龄社会逐渐盛行的退化性关节炎，占有细胞治疗发展的利基优势。因为关节炎不像神经性疾病需要解决细胞植入后正确连结的问题，只要细胞能够促进再生、抗发炎就能产生相应的治疗效果。
苏教授成立干细胞公司研发运用周边血纯化技术（Peripheral-blood Cell Purification, PCP），纯化来自病人自体的免疫单核球（monocyte），去除促进发炎的颗粒性球，这项治疗不仅制备上单纯、只需 2.5 小时就可完成抽血、分离与回输，且价格也比 iPS 着重组织重建的细胞治疗方式亲民许多。以 PCP 为基础的治疗方法，单剂注射可以维持 2 年疗效，比起退化性关节炎现行常见的注射玻尿酸、PRP 相对持久，特别对于关节炎第 3、4 期较严重病人且不适进行手术换关节者，提供另一个亲民便利的治疗选项。
除了研发退化性关节炎的 PCP 治疗，通用干细胞公司也投入生产 iPS 细胞培养基，借由成为上游原料供应商，扩大台湾细胞治疗产业量能。“在终端应用还不够清楚时，我们期望能够提供相关 iPS 研发公司在细胞放大与分化的解决方案。”苏教授表示，投入生产台湾本土 iPS 培养基符合临床要求、创造价格竞争力，都是现阶段的努力重点。未来再结合上高技术门槛、受专利保护的产品组合，与大家共同打造更健全完善的细胞治疗产业生态系。
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