幹細胞（stem cell）是再生醫學領域重要工具，這類細胞除了有自我再生能力，還能分化成其他類型體細胞，其中，劃時代技術誘導性多功能幹細胞 iPSC 透過基因修飾，使已分化完成細胞還原回到分化前的幹細胞，現今多在生醫研究上被用於藥物篩選或者建立細胞模型。
儘管 iPSC 對幹細胞應用有相當貢獻，但近期劍橋大學（University of Cambridge）一項大規模 iPSC 基因組研究卻發現，有將近 3/4 的皮膚來源幹細胞夾帶嚴重 DNA 損傷。他們推論可能因皮膚經常暴露於外界紫外線刺激所致，而隨著突變量累積會增加致癌風險，審慎選擇幹細胞來源及確認安全性顯得格外重要，此研究成果發佈於 Nature Genetics 期刊。
ASGCT 2022 報導：基因與細胞治療商業化進展的阻礙？（基因線上國際版）從 iPSC 細胞庫比對 DNA 損傷程度
為了大規模分析人類 iPSC 基因組特性，劍橋大學團隊從 2 個 iPSC 細胞庫，收集共將近 700 種細胞株及根據這些細胞株進行的次選殖（subclone）細胞，進行基因組比對。整體而言，他們發現即使是來自同個病人的 iPSC，也會由於細胞分佈組織不同，受到基因損害程度差異不一。
近 75% 皮膚 iPSC 嚴重基因損傷
結果指出，皮膚纖維母細胞（fibroblast）誘導形成的 iPSC 帶有大量 DNA 突變損傷（up to 15 mutations per megabase），有高達 72% 皮膚 iPSC 因紫外線暴露有嚴重 DNA 損傷。這個觀察相當驚人，因為這些來自正常人檢體的 DNA 損傷機率，甚至比一些來自癌症患者的腫瘤組織比例還高。
血液 iPSC 突變與紫外線刺激無關
團隊也針對血液細胞誘導形成的 iPSC 進行分析，他們發現此類來源細胞也攜帶突變，但比例相對皮膚 iPSC 低很多，並且與紫外線傷害無關。
不過需注意的是，約 25% 血液 iPSC 帶有 BCOR 基因突變，這是血癌常見突變，帶有 BCOR 突變 iPSC 在分化過程傾向生成「神經元以外」細胞。但原本沒有 BCOR 突變細胞也會隨著培養擴增過程，累積此突變頻率。
iPSC 進行全基因體定序重要性
本研究計畫主持人 Nik-Zainal 教授總結道，隨著幹細胞應用越來越廣泛，治療前針對細胞進行全基因體定序（whole genome sequencing）凸顯出其重要性。不僅對於從事神經元幹細胞、血液幹細胞研究領域者是如此，基本上所有 iPSC 細胞株都有挾帶突變基因的風險，因此盡可能多了解 DNA 損傷的性質和程度，以便做出更安全可靠的細胞系選擇，將是較務實的做法。
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1. Nature Genetics, 2022; https://www.nature.com/articles/s41588-022-01147-3
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