iPSC 基因安全吗?近 75% 皮肤干细胞因暴露紫外线有严重 DNA 损伤

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干细胞(stem cell)是再生医学领域重要工具,这类细胞除了有自我再生能力,还能分化成其他类型体细胞,其中,划时代技术诱导性多功能干细胞 iPSC 透过基因修饰,使已分化完成细胞还原回到分化前的干细胞,现今多在生医研究上被用于药物筛选或者建立细胞模型。

尽管 iPSC 对干细胞应用有相当贡献,但近期剑桥大学(University of Cambridge)一项大规模 iPSC 基因组研究却发现,有将近 3/4 的皮肤来源干细胞夹带严重 DNA 损伤。他们推论可能因皮肤经常暴露于外界紫外线刺激所致,而随着突变量累积会增加致癌风险,审慎选择干细胞来源及确认安全性显得格外重要,此研究成果发布于 Nature Genetics 期刊。

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从 iPSC 细胞库比对 DNA 损伤程度

为了大规模分析人类 iPSC 基因组特性,剑桥大学团队从 2 个 iPSC 细胞库,收集共将近 700 种细胞株及根据这些细胞株进行的次选殖(subclone)细胞,进行基因组比对。整体而言,他们发现即使是来自同个病人的 iPSC,也会由于细胞分布组织不同,受到基因损害程度差异不一。

近 75% 皮肤 iPSC 严重基因损伤

结果指出,皮肤纤维母细胞(fibroblast)诱导形成的 iPSC 带有大量 DNA 突变损伤(up to 15 mutations per megabase),有高达 72% 皮肤 iPSC 因紫外线暴露有严重 DNA 损伤。这个观察相当惊人,因为这些来自正常人检体的 DNA 损伤机率,甚至比一些来自癌症患者的肿瘤组织比例还高。

血液 iPSC 突变与紫外线刺激无关

团队也针对血液细胞诱导形成的 iPSC 进行分析,他们发现此类来源细胞也携带突变,但比例相对皮肤 iPSC 低很多,并且与紫外线伤害无关。

不过需注意的是,约 25% 血液 iPSC 带有 BCOR 基因突变,这是血癌常见突变,带有 BCOR 突变 iPSC 在分化过程倾向生成“神经元以外”细胞。但原本没有 BCOR 突变细胞也会随着培养扩增过程,累积此突变频率。

iPSC 进行全基因体定序重要性

本研究计画主持人 Nik-Zainal 教授总结道,随着干细胞应用越来越广泛,治疗前针对细胞进行全基因体定序(whole genome sequencing)凸显出其重要性。不仅对于从事神经元干细胞、血液干细胞研究领域者是如此,基本上所有 iPSC 细胞株都有挟带突变基因的风险,因此尽可能多了解 DNA 损伤的性质和程度,以便做出更安全可靠的细胞系选择,将是较务实的做法。

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参考资料:
1. Nature Genetics, 2022; https://www.nature.com/articles/s41588-022-01147-3

2. https://www.cam.ac.uk/research/news/large-number-of-stem-cell-lines-carry-significant-dna-damage-say-researchers

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