從 J-ALEX 的 OS 更新看 ALK 肺癌患者一線治療選擇

一年一度的腫瘤學界盛會 ASCO 即將在 2021 年 6 月 4-8 日召開，而目前 2021 ASCO Abstract 已提前公佈，其中關於 J-ALEX 研究的 5 年整體存活期 (Overall survival, OS) 更新引起了學界對於 ALK 標靶藥物用藥順序的再次討論，讓我們先一睹本次 J-ALEX 的OS更新。

目前 ALK 標靶藥物有第一代的 crizotinib 以及第二代 ceritinib 和 alectinib 為常見的 NSCLC 臨床用藥，它們能抑制 ALK 和轉染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的訊息傳遞路徑，以降低腫瘤細胞的存活能力。

J-ALEX 與 ALEX 的 OS 數據更新

ALEX 是第一個 ALK-TKI 直接比較的隨機、多中心、開放型國際第三期臨床試驗，目的是比較 Alectinib 對比 Crizotinib 用於一線治療 ALK NSCLC 患者的療效和安全性。J-ALEX 是僅招募日本 ALK NSCLC 患者接受 Alectinib 對比 Crizotinib 一線治療的第三期臨床試驗。

本次 ASCO 即將公佈的 J-ALEX 的 OS 更新，雖然是稱為最終 OS 分析，而 Alectinib 和 Crizotinib組的 5 年 OS 率分別為 60.85% 和 64.11%，但 2 組的 OS 事件數均約 40% 左右，尚不成熟。

J-ALEX Trial

該研究團隊於 2020 年ASCO 公布的 ALEX 更新數據，Alectinib 和 Crizotinib 組的 5 年 OS 率分別為62.5% 和 45.5 %，2 組 OS 曲線的 HR=0.67 (95%CI=0.46-0.98)，p=0.0376，取得了具有臨床顯著獲益的 OS 差異。

ALEX

延伸閱讀：深度解析 ALK 肺癌標靶臨床試驗 ALEX：PFS 為史上最高？ OS 大預測？

Crizotinib 5 年 OS 率在 ALEX 和 J-ALEX 的差異較大

由上述結果得知，Crizotinib 5 年 OS 率在 ALEX 和 J-ALEX 有所差異，分別為 45.5% 和 64.11%，可能有以下幾種原因：

1. 基準點不同

2 個臨床試驗所收入的患者差異主要集中在「曾經接受過的治療數量數量和納入時有腦轉移患者的分佈比例」；ALEX 中收入的患者均是從未接受過全身系統治療的患者，J-ALEX中接受過1和2線治療的患者比例約為 64% vs 36% (即 J-AELX 中有 1/3 左右的患者曾經接受過化療)，因為曾經接受過化療會影響標靶藥物對於患者的療效，進而可能進一步影響最終的 OS 表現。

ALEX 患者基本特徵

J-ALEX 患者基本特徵

其次，ALEX 中，納入 Crizotinib 時且已有腦轉移的患者比例佔 38%，而在J-ALEX中為 30%，比ALEX研究中少了8%。已知 Crizotinib 對於腦部腫瘤控制較差，腦部療效較差，且在真實世界數據中，ALK+NSCLC 患者初診斷時，已有腦轉移的比例大約接近 4 成，ALEX研究中納入病人已有腦轉移比例更加貼近臨床實際發生比例。

2. 後續治療比例不同

已知癌症的治療是長期的抗戰，所以初診斷時擬定全面性的治療策略是至關重要的，且後續治療藥物的選擇和比例對於 OS 的影響是很大的。然而，從 ALEX 後續治療藥物的選擇，可以看到 Alectinib 組和 Crizotinib 組在「patient with at least one treatment」的比例分別為 60.7% 和63.2%。

ALEX 後續治療

然而，J-ALEX 後續治療方案的情況和 ALEX 明顯不同，可以看到Alectinib 組和 Crizotinib 組在「patient with at least one treatment」的比例分別為 40.8% 和 88.5%，Alectinib組後續治療比例顯著低於ALEX研究。

J-ALEX 後續治療

因此，從上述結果可讓大家期待，是否仍有很大一部分的病人仍持續一線使用 Alectinib 呢？

3. 在 J-ALEX中，Crizotinib 一線治療後78.8%直接使用Alectinib，延長整體存活期

由先前研究得知，Crizotinib 在多個 RCT 中 (PROFILE 1014/1029，eXalt3，ALTA-1L，CROWN) 疾病無惡化存活期 (mPFS) 中位數為 11-12 個月。

然而，由於 ASCO 大會還未召開，得到的 J-ALEX 最終 OS 資訊較少，僅能看到的是，Crizotinib和先前研究均表現一致，換藥時間中位數 (medium time to treatment- switch) 為 12.3 個月，有 78.8%的患者首次換藥為 Alectinib，5 年 OS 仍能達到 64.11%。

J-ALEX Trial

4. 最佳治療劑量

此外，在國外的醫學論壇也討論到「劑量的問題」，從之前 J-ALEX 的腦部腫瘤發生率可以觀察得知，300mg的藥物暴露量至腦部時有些不足，是否Alectinib 600mg BID的藥物暴露量才是足夠？ “而這是否會是此次 OS 的影響因素之一？都值得大家去思考討論的。

ALK-TKI 的最佳一線治療選擇

肺癌治療方案的選擇考慮因素是多方面的，尤其是對於超長 OS 的患者治療來看，受後線治療的影響因素太多。

目前 ALK 陽性患者的治療已進入以二代 ALK-TKI 為一線治療的選擇的時代，美國的 NCCN Guideline 也已將 Crizotinib 的一線使用調整為「在特定狀態下使用」(useful in certain circumstances) 。目前使用二代標靶藥物為一線治療的策略儼然已經確立下來了。