致癌前就成功篩檢？癌症液態切片的趨勢與挑戰！—— 專訪 Freenome 技術長 Jimmy Lin 博士

癌症距離全數根治還有一大段路，但隨著相關藥物、療法、篩檢技術的進步，已有不少難治的癌症出現解方，擺脫不治之症的名號。液態生物檢體（liquid biopsy，又稱液態切片）是近年癌症精準診斷的熱門研究項目，透過血液篩檢一次檢驗多種癌症。然而在多重癌症篩檢的趨勢下，Freenome 技術長 Jimmy Lin 博士指出，使用多體學概念一次篩檢一個癌症是有其優勢的。

Jimmy Lin 博士是癌症基因篩檢的資深研究人員，他不只參與過人類第 1 個癌症全基因組定序的研究，也是學界第 1 個次世代定序臨床計畫的一員。他目前任職於一間舊金山的生技新創 Freenome，致力於開發大腸癌早期篩檢的液態切片產品。而在這之前，他曾是基因檢測公司 Natera 的技術長。

基因線上 GeneOnline 有幸專訪 Jimmy Lin 博士，藉此了解癌症早期篩檢市場的最新進展與挑戰。

踏足癌症早期篩檢的契機

Lin 博士的家人因癌症英年早逝，使他意識到癌症可怕之處，這也使他決定投身癌症研究。在他取得約翰·霍普金斯醫學院（Johns Hopkins University School of Medicine）的醫學博士學位（MD, PhD）後，曾在癌症基因學著名學者 Bert Vogelstein 博士底下工作，這也奠定他未來在癌症篩檢創新的基礎。

「在約翰·霍普金斯醫學院中，我們不只進行乳癌、大腸癌的全基因體定序，還包含胰臟癌、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤等。這段時間內，我有幸與癌症研究的領導者一同工作，這讓我對癌症基因有了基礎理解，也目睹了癌症早期篩檢與癌症療法的潛力。」

癌症早期篩檢

再來，Lin 博士提到 4 種癌症早期篩檢，分別是大腸癌、乳癌、肺癌與前列腺癌。大腸癌有大腸鏡與糞便 DNA 檢測，前列腺癌有前列腺特異性抗原（PSA）檢測，乳癌有乳房攝影檢查、肺癌高風險族群則可透過低劑量的電腦斷層攝影（low-dose computed tomography）檢測。

「時下篩檢工具仍有改善空間，舉凡糞便 DNA 與大腸鏡需要提升依順性、PSA 檢測等生物標記需要更高的特異度，篩檢高密度乳房的乳房攝影檢查則會在特定族群出現挑戰。而最新且具發展潛力的技術需要具備高敏感度、高特異度、高依順性與可用於廣泛族群的應用性。」

除了以上 4 種癌症，他更點出卵巢癌、胰臟癌，這 2 種預後會因篩檢過晚大幅降低的癌症，目前仍缺乏精準的篩檢工具，「所以需要開發檢測工具與可標靶或觀察的功能特性（performance characteristic），但目前尚未有能預估篩檢工具與健康經濟（health economic）結果的方式。」

癌症篩檢 3 大亮點

時下大多液態切片公司都往多癌症篩檢的方向開發產品，但 Freenome 卻反其道而行，只專注在大腸癌篩檢。Lin 博士指出，「Freenome 共有 3 大亮點，一是集中資源解決單一問題，二是納入多體學觀點，三是導入機器學習技術」。

亮點一：解決單一問題

每個癌症的組成有所不同，所以一視同仁並非上策。Lin 博士建議應該依照不同癌症種類採取相應措施，癌症早期篩檢也是如此。

他指出，「只有少數公司將資源集中在單一癌症上，Freenome 不想打造通用的癌症篩檢工具，而是想一次標靶一個癌症，我們認為這是比較合適的科學策略。近期，Freenome 在 JCO Precision Oncology 上就有針對相關議題進行分享。」

大腸癌的篩檢方式已有一定的臨床基礎，但現有的大腸鏡與糞便 DNA 檢測要不是侵略式，就是與患者有較低的依順性（low patient adherence）。而未來如何找出一個創新且具高依順性的檢測工具是關鍵。

而談到為何選擇大腸癌作為研發主力，Lin 博士指出「大腸癌已有大量文獻與臨床紀錄，這代表大腸癌篩檢是擁有健康經濟的影響力的。」

亮點二：納入多體學觀點

比起用一個技術解決所有問題，Freenome 更傾向於只解決一個問題，但採用多面向的多體學思維。

Lin 博士觀察到，沒有一組基因可以完全定義一種癌症，每個癌症或多或少在基因與種類上都有不同，舉凡有些癌症患者會出現甲基化（methylation）早期突變，有些則會因基因突變產生不一樣的蛋白質，但這些早期生物標記訊號在很多癌症中是十分稀有的。

這是因為「腫瘤只會有一小部分進入血液，蒐集到的生物標記往往不足以用來篩檢，所以游離 DNA 可能不足以用來觀察腫瘤突變。」

他更提到，「早期癌症或癌前病變的訊號也有差異，不只因為癌症異質性，也因 DNA、RNA、蛋白質都會出現異質性，所以為求正確篩檢，需要同時判讀多種生物訊號」。

因此在癌症早期篩檢領域，研究人員需要透過多種工具去放大取得的訊號，而一個多體學平台將可最大化敏感度與特異度。

亮點三：導入機器學習

數據層出不窮的時代凸顯了 AI 的重要性，人工智慧這 4 個字儼然成為各產業的熱門詞。在 AI 趨勢下，Freenome 也訓練自己的 AI 與機器學習平台，並將之應用於癌症篩檢。且 Freenome 也會定期至各大會議分享相關的數據成果。

癌症治療與預防挑戰

在癌症治療與預防中，早期篩檢只是眾多挑戰的一環。且有些癌症就算提早發現，目前也缺乏標準療法，另外早期篩檢也無法完全保證患者對藥物的反應與存活率會變高。

「許多文獻皆指出，早期篩檢出部分癌症只會徒增治療時間，無法大幅增加患者的整體生存率。所以 Freenome 需要證實早期篩檢能增加癌症患者的預後。」

其中最困難的部分是理解這背後的科學根據，而找到正確的生物標記訊號在製造高敏感、高特異度的篩檢工具扮演重要角色，找出合適的功能特性和陽性、陰性預測值也十分關鍵。

另外，「Freenome 雖然已在大腸癌的早期篩檢技術做到一定水準，也有不錯的成果，但篩檢率仍相對低；相較美國癌症協會（ACS）喊出的 80% 篩檢率目標，Freenome 只達到 67%。而現在，Freenome 正與一些合作夥伴協作，我們期待這會如何改變癌症早期篩檢的模式與患者生存率。」

Lin 博士指出健康經濟是另一個問題，「開發一個有前景的技術也需要向用戶證明產品所值的價格」，「Freenome 需要去思考應用於廣大人口下的技術成本結構。」

Freenome 最終的目標是使液態切片能翻轉傳統癌症篩檢方法，且不止於早期篩檢，而是在癌症發跡前就抓出。不過這個長遠的願景勢必得經歷不少挑戰，譬如法規。「若要讓產品上市，得開始思考補助給付制度、篩檢功效與臨床效用等要素才行」。

法規核准可能性

2020 年，美國 FDA 核准了 Guardant Health 的 Guardant360 CDx 與 Foundation Medicine 的 FoundationOneLiquid CDx，這 2 個液態切片工具成功讓該技術進入臨床診斷。Lin 博士對有更多協助療法選擇的工具取得核准感到高興，不過癌症早期篩檢申請的過程就是另外一種狀況了。

「法規核准往往取決於安全性與有效性。至少在美國，保險給付與產品是否可核准也有關係。目前 Freenome 正針對旗下產品進行臨床前試驗，這也對美國法規核准流程十分重要。」