致癌前就成功筛检？癌症液态切片的趋势与挑战！—— 专访 Freenome 技术长 Jimmy Lin 博士

癌症距离全数根治还有一大段路，但随着相关药物、疗法、筛检技术的进步，已有不少难治的癌症出现解方，摆脱不治之症的名号。液态生物检体（liquid biopsy，又称液态切片）是近年癌症精准诊断的热门研究项目，透过血液筛检一次检验多种癌症。然而在多重癌症筛检的趋势下，Freenome 技术长 Jimmy Lin 博士指出，使用多体学概念一次筛检一个癌症是有其优势的。

Jimmy Lin 博士是癌症基因筛检的资深研究人员，他不只参与过人类第 1 个癌症全基因组定序的研究，也是学界第 1 个次世代定序临床计画的一员。他目前任职于一间旧金山的生技新创 Freenome，致力于开发大肠癌早期筛检的液态切片产品。而在这之前，他曾是基因检测公司 Natera 的技术长。

基因线上 GeneOnline 有幸专访 Jimmy Lin 博士，借此了解癌症早期筛检市场的最新进展与挑战。

踏足癌症早期筛检的契机

Lin 博士的家人因癌症英年早逝，使他意识到癌症可怕之处，这也使他决定投身癌症研究。在他取得约翰·霍普金斯医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的医学博士学位（MD, PhD）后，曾在癌症基因学著名学者 Bert Vogelstein 博士底下工作，这也奠定他未来在癌症筛检创新的基础。

“在约翰·霍普金斯医学院中，我们不只进行乳癌、大肠癌的全基因体定序，还包含胰脏癌、黑色素瘤、神经胶母细胞瘤等。这段时间内，我有幸与癌症研究的领导者一同工作，这让我对癌症基因有了基础理解，也目睹了癌症早期筛检与癌症疗法的潜力。”

癌症早期筛检

再来，Lin 博士提到 4 种癌症早期筛检，分别是大肠癌、乳癌、肺癌与前列腺癌。大肠癌有大肠镜与粪便 DNA 检测，前列腺癌有前列腺特异性抗原（PSA）检测，乳癌有乳房摄影检查、肺癌高风险族群则可透过低剂量的电脑断层摄影（low-dose computed tomography）检测。

“时下筛检工具仍有改善空间，举凡粪便 DNA 与大肠镜需要提升依顺性、PSA 检测等生物标记需要更高的特异度，筛检高密度乳房的乳房摄影检查则会在特定族群出现挑战。而最新且具发展潜力的技术需要具备高敏感度、高特异度、高依顺性与可用于广泛族群的应用性。”

除了以上 4 种癌症，他更点出卵巢癌、胰脏癌，这 2 种预后会因筛检过晚大幅降低的癌症，目前仍缺乏精准的筛检工具，“所以需要开发检测工具与可标靶或观察的功能特性（performance characteristic），但目前尚未有能预估筛检工具与健康经济（health economic）结果的方式。”

癌症筛检 3 大亮点

时下大多液态切片公司都往多癌症筛检的方向开发产品，但 Freenome 却反其道而行，只专注在大肠癌筛检。Lin 博士指出，“Freenome 共有 3 大亮点，一是集中资源解决单一问题，二是纳入多体学观点，三是导入机器学习技术”。

亮点一：解决单一问题

每个癌症的组成有所不同，所以一视同仁并非上策。Lin 博士建议应该依照不同癌症种类采取相应措施，癌症早期筛检也是如此。

他指出，“只有少数公司将资源集中在单一癌症上，Freenome 不想打造通用的癌症筛检工具，而是想一次标靶一个癌症，我们认为这是比较合适的科学策略。近期，Freenome 在 JCO Precision Oncology 上就有针对相关议题进行分享。”

大肠癌的筛检方式已有一定的临床基础，但现有的大肠镜与粪便 DNA 检测要不是侵略式，就是与患者有较低的依顺性（low patient adherence）。而未来如何找出一个创新且具高依顺性的检测工具是关键。

而谈到为何选择大肠癌作为研发主力，Lin 博士指出“大肠癌已有大量文献与临床纪录，这代表大肠癌筛检是拥有健康经济的影响力的。”

亮点二：纳入多体学观点

比起用一个技术解决所有问题，Freenome 更倾向于只解决一个问题，但采用多面向的多体学思维。

Lin 博士观察到，没有一组基因可以完全定义一种癌症，每个癌症或多或少在基因与种类上都有不同，举凡有些癌症患者会出现甲基化（methylation）早期突变，有些则会因基因突变产生不一样的蛋白质，但这些早期生物标记讯号在很多癌症中是十分稀有的。

这是因为“肿瘤只会有一小部分进入血液，蒐集到的生物标记往往不足以用来筛检，所以游离 DNA 可能不足以用来观察肿瘤突变。”

他更提到，“早期癌症或癌前病变的讯号也有差异，不只因为癌症异质性，也因 DNA、RNA、蛋白质都会出现异质性，所以为求正确筛检，需要同时判读多种生物讯号”。

因此在癌症早期筛检领域，研究人员需要透过多种工具去放大取得的讯号，而一个多体学平台将可最大化敏感度与特异度。

亮点三：导入机器学习

数据层出不穷的时代凸显了 AI 的重要性，人工智能这 4 个字俨然成为各产业的热门词。在 AI 趋势下，Freenome 也训练自己的 AI 与机器学习平台，并将之应用于癌症筛检。且 Freenome 也会定期至各大会议分享相关的数据成果。

癌症治疗与预防挑战

在癌症治疗与预防中，早期筛检只是众多挑战的一环。且有些癌症就算提早发现，目前也缺乏标准疗法，另外早期筛检也无法完全保证患者对药物的反应与存活率会变高。

“许多文献皆指出，早期筛检出部分癌症只会徒增治疗时间，无法大幅增加患者的整体生存率。所以 Freenome 需要证实早期筛检能增加癌症患者的预后。”

其中最困难的部分是理解这背后的科学根据，而找到正确的生物标记讯号在制造高敏感、高特异度的筛检工具扮演重要角色，找出合适的功能特性和阳性、阴性预测值也十分关键。

另外，“Freenome 虽然已在大肠癌的早期筛检技术做到一定水准，也有不错的成果，但筛检率仍相对低；相较美国癌症协会（ACS）喊出的 80% 筛检率目标，Freenome 只达到 67%。而现在，Freenome 正与一些合作伙伴协作，我们期待这会如何改变癌症早期筛检的模式与患者生存率。”

Lin 博士指出健康经济是另一个问题，“开发一个有前景的技术也需要向用户证明产品所值的价格”，“Freenome 需要去思考应用于广大人口下的技术成本结构。”

Freenome 最终的目标是使液态切片能翻转传统癌症筛检方法，且不止于早期筛检，而是在癌症发迹前就抓出。不过这个长远的愿景势必得经历不少挑战，譬如法规。“若要让产品上市，得开始思考补助给付制度、筛检功效与临床效用等要素才行”。

法规核准可能性

2020 年，美国 FDA 核准了 Guardant Health 的 Guardant360 CDx 与 Foundation Medicine 的 FoundationOneLiquid CDx，这 2 个液态切片工具成功让该技术进入临床诊断。Lin 博士对有更多协助疗法选择的工具取得核准感到高兴，不过癌症早期筛检申请的过程就是另外一种状况了。

“法规核准往往取决于安全性与有效性。至少在美国，保险给付与产品是否可核准也有关系。目前 Freenome 正针对旗下产品进行临床前试验，这也对美国法规核准流程十分重要。”