專訪基因療法先驅 John Pasi 教授：看基因療法如何為血友病帶來轉機

血友病是一種遺傳性血液疾病，患者常因缺乏特定凝血因子容易受傷後血流不止，主要可分為二種類型，缺乏第八凝血因子（factor VIII）為 A 型血友病，缺乏第九凝血因子（factor IX）為 B 型血友病。

血友病治療現以基因療法最具根治潛力，儘管安全性與時效性仍有待商榷，但基因療法臨床試驗專家 John Pasi 博士指出，其帶來的醫學改變是前無古人，後無來者。

John Pasi 博士是倫敦大學瑪莉皇后學院附屬醫學和牙醫學院（Barts and the London School of Medicine and Dentistry）的血栓暨止血教授，擁有豐富的臨床經驗，曾參與 BioMarin 以及 uniQure 藥廠在基因療法的的臨床研究，以及擔任基因療法公司 Spark Therapeutics 的顧問，也是英國政策與治療指引的重要推動者之ㄧ。這次基因線上專題有幸邀請到他分享基因療法在血友病的臨床進程、經驗與趨勢。

開啟基因療法研究的理由

「我投身基因療法研究的契機追溯到 30 年前，那時我被指派為皇家自由醫院（Royal Free Hospital）的顧問。在 1990 年代，基因療法就被視為新時代技術，但起初 10 年所有研究皆以失敗收場，並沒有顯著的進步。」Pasi 博士說道。

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再來，他提到基因療法的發展趨勢如同 Gartner 的技術成熟度曲線（Gartner’s hype cycle），新興技術通常會出現一個引爆點，隨後將陷入低谷，最終變成了生產力的穩定期。例如，1990 年美國國家癌症研究所（NCI）的 French Anderson、Michael Blaese 等研究員執行了世界第 1 個核准基因療法，並治癒一位有著腺苷去胺酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏的 4 歲孩童 Ashanti DeSilva 後，無非就是觸動基因療法研究的引爆點，但因之後碰到許多問題與挑戰，「有些問題也是意料之內的」，最終研究熱潮也逐漸平息。

「在 2000 年，科學家對基因療法的想像幻滅，認為基因療法有不少應用問題，至少還需 5 年才能完善。但是仍有許多人進行臨床前與實驗研究，試圖重振基因療法。雖然從臨床醫生的角度來看，這是一個相當冷清的時期，但是仍有大量的學習經驗」他接續說道。

血友病基因療法出現

到 2000 年代後期，基因療法逐漸奠定了可行基礎。這時科學家也開始優化過去研究，進而促使 B 型血友病基因療法的出現，相關研究發表於 2011 年的《The New England Journal of Medicine》。Pasi 博士點出「當時大部分基因療法都採用腺相關病毒（AAV）載體平台。」

2015 年後，基因療法臨床試驗陸續啟動，也是從這時開始，全世界注意到基因療法的治療潛力。另外，早期臨床試驗的數據也改變了人類對基因療法的期待，理解到基因療法能比想像中做到更多，因此科學家重新審視並籌措計畫進行研發。」

於此，科學家計畫理解基因療法的運作機制，如此一來，就能提升基因療法的時效性、多樣性、耐受性和最重要的安全性。

上市申請受挫並非是件壞事

安全性是監管單位核准基因療法的重要基準。2020 年 8 月，美國 FDA 因 BioMarin 未提供充足的安全與功效數據，暫緩了 A 型血友病基因療法 Roctavian 的上市申請。12 月時，FDA 也在一位臨床試驗受試者出現肝癌後，停止審核 uniQure 治療 B 型血友病的 AMT-061（etranacogene dezaparvovec）。

曾參與上述 2 種藥物臨床試驗的 Pasi 博士提到，監管單位本就該採取保守態度，嚴謹審核藥物安全性與有效性，「他們得確認第 3 期臨床試驗的數據符合第 1/2 期才行，因為第 3 期臨床試驗的受試者人數相形之下較龐大。」

對此，他解釋：「這 2 種藥物的臨床試驗皆招募不少受試者，而搜集、統整與確認所有資料內容十分重要。所以監管單位將著重審視臨床試驗的數據是否能證明結論，而這使他們能在大數據中擁有更精確的判斷力。另外，基因療法相比過去療法採取了截然不同的研究手段，所以他能理解為何監管單位會如此保守。基因療法是一個典範轉移（paradigm shift），因此必須了解基因療法的傳遞方法與研究走向，才能確保治療安全性受到保障。

比起問「如何奏效？」，不如理解背後機制

在眾多的血友病候選療法中，Pasi 博士舉例，最新推出的藥物代表著現階段血友病基因療法的研發進度，譬如 BioMarin 的 BMN-270（Roctavian）；另外，目前療法最大的挑戰就是時效性，臨床上已有不少 A 型血友病案例在試驗早期達到高濃度的第八凝血因子，但卻逐年遞減；好比 Pfizer 與 Sangamo 共同研發的 SB-525 在臨床試驗上就遇到這個問題。

「我們曾在美國血液學會年會（ASH）上看到 1 組多年臨床數據，數據主要集中在使用高劑量的 5 位受試者，他們在用藥 20 個單數週後，也出現藥效下降等變數；這種現象也是我們在多起基因療法中看到的。除此之外，許多血友病候選藥物皆採用 AAV 平台進行傳遞，而應用產生的多元數據將能使人類更了解該傳遞工具的機制與功效。」他說道。

ASH 為年度醫療盛會，每年會吸引大量血液疾病的臨床醫師、專家、學者、藥廠分享最新研究，是國際代表性生醫大會。

Pasi 博士也強調，「比起問『基因療法能否奏效？』或『如何奏效？』，我們應該去思考基因療法的運作機制；如此一來，我們即可擁有足夠知識來避免意外發生，也可在問題當下釐清是生物學或產品問題，得以對症下藥。」

而他更感謝多位在療法安全性與時效性尚未明朗時，仍參與第 1 期臨床試驗的受試者們。因為他們的慷慨才能使科學家可以在基因療法領域中不斷進步。

選擇 AAV 載體還是非病毒載體？

Pasi 博士談到，AAV 載體隨然是目前基因療法常用的傳遞工具，但仍有其限制，譬如 AAV 載體可能會使人體出現中和抗體，以及也會使後期療程難以追加劑量。另外，由於 AAV 載體不會進入細胞核，而是以游離（episomal）狀態存在。游離載體的特性是不會在 DNA 中自行複製，所以載體將在細胞分裂的過程中逐漸消失，對於追求短期表現的基因療法來說相當適合，但不適用於孩童。不過，如果能克服此難題，則小孩也能有效使用，AAV 載體將變得更普及。

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非病毒載體的優勢也不容忽視，他看好 2 個非病毒候選載體，一是 Sigilon 的可規模化細胞平台，二是 Generation Bio 專有的 closed-ended DNA（ceDNA），2 者皆可以追加劑量，且後者計畫在 2021 年年底前進入臨床階段。

另一方面，「雖然慢病毒載體在 2020 年聲勢較小，但其卻也是常聽到的基因療法載體，譬如使用 CD34 轉染幹細胞的造血幹細胞基因療法。」Pasi 博士說道。

若要選擇病毒載體與非病毒載體作為基因療法研發基礎，他表示先不論實際應用的可能性，非病毒載體會是他的首選，且最好載體的基因匣（cassette）能接受編輯，使其能更精準標靶位點與提升轉殖基因表現，然後也要納入能追加劑量的特性。

如此一來，該基因療法將具備足夠的安全性與有效性，並能應用於大多數患者，不會因為特定血清種類產生排斥或無法使用。另外，非病毒載體也能排除病毒載體基因療法應用上碰到的一些安全性問題，省下時間與成本去應對其他挑戰。

如何解決基因療法的藥價問題？

基因療法價格昂貴，這無非是擋在普及大眾路上的絆腳石。Pasi 博士認為健保系統應補助基因療法，然而全球尚未出現補助基因療法的健保或金援系統出現，這是健保系統健全的國家可思考開發的項目，因為他們具備先天優勢。

「基因療法的價位無疑會非常昂貴，但各國可以重新調整健保系統，來補助相關費用。多年前，我就曾與金融分析師討論過基因療法市場的金融衍生物。」他說道。

血友病療法能複製血液疾病的成功案例嗎？

市面上，不少 β-地中海型貧血症（β-thalassemia）與鐮刀型紅血球疾病（Sickle Cell Disease, SCD）等遺傳性血液疾病的基因療法取得正面臨床表現，而血友病是否可複製成功模式，找出標準療法呢？

Pasi 博士回答，「基因療法仍是相對新穎的技術，而血友病療法的開發將取決於基因療法的研發效率，所以我們需要一個高效率的基因編輯系統來同步編輯更多細胞；這將出現在不遠的未來，但現在醫界還需要更多數據。另外，A 型與 B 型血友病的突變相當特別，因此需要一套標準的治療策略。人們最終可能會遇到各種家族遺傳疾病的狀況，所以我將拭目以待，看看他們將如何解決這個問題。」

普及至中低收入國家的想望

基因療法領域在過去 5 年發生許多變化，從 2000 年早期血友病療法加速研發，至今日出現的雙特異性抗體、半衰期（half life）增幅療法與候選基因療法等。

「患者現已擁有多種治療選擇。雖然情勢樂觀，但這不代表人類應停止優化技術。過去數年來，雖然科學家因基因療法過往案例，比其他疾病療法更謹慎考量安全性，但基因療法仍迎來大躍進時代。」值得注意的是，全球有 75% 血友病患者無法取得療法，這代表基因療法未來除了提升治療品質，也得思考療法普及至低收入國家，擴大使用者族群的策略。」Pasi 博士強調。

他總結道，「基因療法的成效驚人，甚至可以改變人的生命；若能讓低收入國家患者使用，則能大大造福血友病患者族群，而這也是科學家對新科技最大的期待。」

採訪者、作者：Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
編譯：Tyler