日本制药企业的发展趋势－过去、现在与未来

制药产业的现状

近年来，全世界的医药市场持续膨胀，预计将于 2021 年达到 1.5 兆美元。根据 2016 年的统计，除了美国持续位居首位之外，原本居于第二的日本，已经被急速成长的中国取代，而退居第三。新兴国家的经济成长象征着生活品质的提升，也刺激了对医药的需求。所以新兴国家的医药事业，已经成为世界各大制药企业争相抢著开发的新事业。实际上，日本的制药企业也积极研发新技术、新药品，以及开拓新事业，企图在国际市场争取一席之地。

2017 年 6 月的“日经 Business－记者的眼”中，长年专访医药产业的记者撰写了一篇“当制药企业不再制药的那一天”，文章中提到了现在日本制药企业在研究开发上的转变。制药产业从以前利用化学合成技术制造的“小分子化合物”(Small molecule compounds)，逐渐转变成以利用微生物或细胞制造的“生物医药 (Biopharmaceutical)”为主。生物医药的多样性、以及背后所需要的研发过程、加上制造生产的难度，都比既有的方式特殊，需要的技术也各不相同，因此新药的研发比以往都来的更困难。

市场变迁、创药的技术与方式的革新、以及多样的医疗需求，促成日本医药产业进入型态转换期 (Paradigm shift)。对于制药企业而言，如何面对瞬息万变的环境，又如何在竞争激烈的世界市场下生存，成为最重要的课题。

日本的“医药业界研究会”每年例行分析日本国内医药产业的现状与主要企业的动向。在今年的“医药品 2017 年度版”中，除了统整近年各大制药企业的合作案、并购案、与研究趋势以外，也特别介绍日本四大制药：武田药品、安斯泰来（Astellas）制药、第一三共、卫采（Eisai），以及其他制药企业近年的研究开发方针。本文将从医药业界研究会的报告，并综合各大企业发表的年报及生产线上的新药，带读者们一探未来制药产业的趋势：

武田药品

武田药品拥有 235 年历史、在世界排名第 19 位、日本持续排名第一。即使如此，面对制药产业形态的变迁，在日本制药产业界中拥有王者地位的武田药品，也免不了遭受冲击。2015 年，武田药品创下从 1949 年上市以来第一次财报赤字。其中主要的原因，是武田药品研发的糖尿病用药被美国 FDA 指控“长期服用有可能引发膀胱癌的危险性”，造成美国各地服用过药品的患者集体控告武田药品。虽然武田药品对这项指控全盘否认，并表示此药与膀胱癌没有直接关系。但是，为了优先维护企业形象，武田药品选择对所有控告全面和解。加上近年来，武田药品开发的胃溃疡用药与降高血脂药的专利权都相继到期，为了加速新药开发而大量投入研究资金，造成近年业绩不振。

在武田药品的年度报告 (Annual Report) 中，武田药品表示，未来将把研究方向锁定于消化系统、癌症研究、中枢神经、以及疫苗开发等四大领域。不仅在日本国内，在世界各地也设有研究中心的武田药品，也计画积极活用国内及海外的研究资源。尤其他们将创药研究的型态重新划分成三大部分：创新既有生产线的价值 (Pipeline Innovation)、研发新技术等初期研究、以及与外部研究机关 (例如京都大学的 T-CiRA) 的合作。不论是价值创新的部分与各领域的专门机构合作，或与生技新创公司合作促进新技术研发，武田药品都积极与欧美各地的企业联手，持续追求国际成长。

同时，武田药品也与诺贝尔奖得主山中伸弥教授所领导的京都大学 iPS 细胞研究所共同合作，建立了专门的研究所－T-CiRA。双方从各自的研究单位派出约 100 名左右的菁英投入T-CiRA，主要的研究方向广泛地含括了关于心肌细胞 (Cardiomyocyte)、肝细胞、T 细胞、神经细胞等多项 iPS 研究计画。武田药品也宣布，在未来 10 年内，将投入约 200 亿日圆在 iPS 研究计画。从如此大胆的投资可见武田药品对于未来的“细胞医疗”（将体外培养的iPS万能细胞移植于体内患部达成治疗效果）抱有极大的期待。

日本安斯泰来（Astellas）

日本安斯泰来与其他国内的制药企业同样地面临新药专利权到期的问题。原本的主要收益来源：免疫抑制药 (Immunosuppressive agents) 及前列腺疾病用药的“Harnal D”(中文名称：活路利净)，专利权分别在 2008 年与 2009 年到期，大幅影响了日本安斯泰来的业绩。为了创造新的机会，他们积极并购美国的生技新创公司，以获得新技术。从 2007 年并购美国 Agensys、2010 年并购 OSI Pharmaceuticals 到 2016 年的 Ganymed AG Pharmaceuticals 并购案，安斯泰来成功地开发并奠定了他们在抗癌研究及其他重点领域研发的实力。在 2016 年底的日本 Astellas 年度报告中，他们也对外发表了未来将集中研究资源于特定领域，其中包括医疗需求度高的抗癌研究、免疫科学、神经科学、以及安斯泰来长年以来的主力－泌尿疾病与肾脏疾病。除此之外，安斯泰来也着手开拓新领域。他们在 2014 年成立“再生医疗 Unit”，不限于 iPS 万能细胞的研究，也包含 ES 细胞等各种万能细胞的应用开发。此外，日本安斯泰来也积极地与产学各路不同领域的专业合作，包括与第一三共共同建立数据库等，如此不断寻找创新机会的柔软姿态，暗示著企业未来的无限发展潜力。

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第一三共

第一三共在 2016 年的年度报告 (Value Report) 中发表他们的现况与未来目标。在 2015 年为第一三共带来 3000 亿日圆收益的降血压药“OLMESATAN”，其美国独占专利权于 2016 年到期后，第一三共再次推出新一代主力的抗凝血剂“EDOXABAN”。本来此药的作用机制为降低脑中风发作的风险，但是在 2015 年于美国上市时却遭到美国 FDA 限制其药物的使用。因此虽然第一三共相当看好此药的市场潜力，但是想要扩大药品在临床上的使用却可能花费比预期更长的时间。2016 年度为了改变现况，第一三共在欧洲市场与 MSD 制药合作，而在美国也积极争取获得优先对特定患者的处方。除了血栓与循环代谢领域的新药研发以外，第一三共在 2007 年发表的中期经营计画中表示，未来将强化癌症治疗药物的开发，成为以癌症领域为主的制药企业。而在 2017 年 5 月第一三共的研究开发 pipeline 的报告提到，目前已经有 23 项抗癌药物进入临床试验阶段，由此可以看出这十年来，第一三共在癌症领域研发的投资与其成长。虽然目前第一三共尚未有试验中的癌症治疗药物得到认可上市，但是接下来的十年，第一三共在抗癌领域的发展必然不容小觑。

卫采制药 (Eisai)

并列日本四大制药的卫采制药，同样也是以新药开发型为主的制药企业。延迟失智症 (Dementia) 药物“ARICEPT”－年间收益约 3000 亿日圆，以及治疗胃溃疡、12 指肠溃疡的“PARIET”－年间收益约 1500 亿日圆，都是支撑卫采制药的主力商品。然而，这两大临床用药的专利权都在 2010 年到 2013 年间，分别在日本、美国、欧洲到期，对卫采制药带来极大冲击。为了改变现状，卫采制药在 2016 年对外发表了 EWAY2025 卫采的未来走向与目标，并说明卫采的研发重点已经转换到癌症研究 (Oncology) 与神经研究 (Neurology) 两大领域。实际上，在 2015 年卫采制药已成功推出新的抗癌药“LENVIMA”，不仅得到美国 FDA 的认可，并且被指定为“具突破性的治疗 (Breakthrough therapy)”。“LENVIMA”的药物机制与以往的抗癌药的概念都不同，它是针对癌细胞周围的肿瘤微环境 (Microenvironment) 为目标，借由抑制体内提供癌细胞的营养机制而防止癌细胞持续增殖。起初，“LENVIMA”原本只是用来治疗甲状腺癌，经过两年的持续研发，卫采制药在今年四月发表的 Pipeline Report 中报导，可以预见此药使用在其他癌症的可能性，并且已经进入临床试验的阶段。卫采制药除了在癌症领域的突破，在神经科学的领域也颇有进展，例如：与美国制药大手的 Biogen 合作共同开发的阿兹海默症的治疗药。

为了将所有的研究资源投入癌症与神经科学的两大领域中，卫采制药原来的强项“消化领域”相关的生产线与研发部门都另外独立，并在 2016 年与味之素 (Ajinomoto) 的医疗部门合资成立 EA Pharma，成为以消化领域为主的新兴制药企业。未来，不只母公司的成长值得期待，子公司 EA Pharma 的动向也相当引人注目。

除了四大制药以外，其他研究开发型的制药公司也各具特色与强项（表一）。例如：小野药品的抗 PD-1 抗体在抗癌药中受到注目，塩野义 (Shionogi) 在抗 HIV 药的成果也有不错的成绩。大日本住友制药则致力于再生医疗领域，特别在神户的再生医疗特区设立研究中心，增加与生技新创或产学合作的机会，不仅是细胞医疗的研发，还有结合万能细胞的应用在癌干细胞研究等新兴领域，可以见得大日本住友制药接下来数年的野心。

在 2017 年日本生技展的特别介绍当中，提到日本制药企业不侷限于国内发展，转而积极追求国际成长，积极并购欧美企业，以提升企业本身的新药研发的实力与实际制造生产的制药技术，这个现象的确与各个制药企业的年度报告及研究开发领域互相呼应。不同的重点研究成果将重新定义各企业在制药产业的位置，也为广大的患者带来新希望。

表一各大制药企业的主要研究领域
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