美国生技公司 Karuna Therapeutics 近日宣布 KarXT （xanomeline-trospium） 临床三期试验成果，显著改善思觉失调症 （Schizophrenia），达成主要疗效指标。
服药 2 周后可观察到症状缓解，预计最快可于明年上市
EMERGENT-3 为随机分组、双盲、安慰剂对照组试验，共有 256 位思觉失调症患者参与，患者每日两次服药，第一周由 50 毫克 xanomeline 与 20 毫克 trospium 渐进调高剂量，第 2 至第 5 周增加至 125 毫克 xanomeline 与 30 毫克 trospium， 试验进行 5 周，主要疗效指标以活性与负性症状量表（Positive and Negative Syn- drome Scale, PANSS） 评分，比较试验起始基线与终点时患者病情变化。试验结果显示， KarXT 组患者服药 5 周后， PANSS 平均显著减少 8.4 分 （p<0.0001） ，代表思觉失调症状改善，此外，与先前试验结果一致，在早期第 2 周时即可观察到病情缓解 （p<0.05） ，并可稳定维持到试验结束。
试验退出率在 KarXT 组与安慰剂组分别为 37 与 29% ，治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）比率在 KarXT 组较高（70 vs. 50%） ，但整体因不良事件退出试验比例接近一致（6% KarXT vs. 5% 安慰剂） ，此结果也与先前EMERGENT-1/2 试验相似。最常见的副作用反应 （≥5%） 包括恶心、消化不良、呕吐、头痛、高血压等，症状多为轻至中度，试验中曾观察到与 KarXT 药物相关的心率增加情况，但直到试验结束前症状会大量减少，此观察也与先前试验观察一致。
目前 KarXT 尚有 EMERGENT-4/5 两个长期安全性试验在进行中， Karuna 宣布预计在 2023 年送件美国 FDA 新药申请（New Drug Application, NDA）， 若获得核准将于 2024 年中上市。
Trospium 辅助下， Xanomeline 成功突破副作用困境
KarXT 治疗包含两种药物， xanomeline 与 trospium ， xanomeline 是蕈毒碱受体 （Muscarinic M1 and M4 receptors, M1/4）活化剂， 可高效阻断多巴胺 D2 受体活化，借此缓解思觉失调症、阿兹海默症等相关神经疾病。由于周边自主神经系统神经细胞上亦有 M1/4 分布， xanomeline 会造成许多与胆碱型神经传导有关的副作用 （procholinergic AEs） ，例如恶心、呕吐、高血压与晕厥等，导致其无法成为正式治疗药物。Trospium 是抗胆碱制剂，多年来常用于治疗膀胱过动症，由于 trospium 不会通过血脑屏障，在不影响 xanomeline 对大脑神经细胞作用下，改善 xanomeline 对周边神经的影响，辅助减少副作用产生。
参考资料：
1. https://www.businesswire.com/news/home/20230320005250/en/Karuna-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-3-EMERGENT-3-Trial-of-KarXT-in-Schizophrenia
2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04738123
3. https://www.nature.com/articles/s41537-022-00320-1
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9776782/
