KRAS 在调节正常细胞生长、增殖和分化的讯息传递路径中扮演重要的角色。当它的基因发生突变而蛋白过度表现且活化，进而导致细胞癌化。最常见的突变之一是 KRAS G12C，它在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约占 13%，在大肠直肠癌患者中，约占 3%~5%。
然而，全球药物监管机关尚未核准 KRAS 标靶药物，一线治疗以化学疗法和免疫疗法为主。接受一线治疗失败的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。目前现有的二线疗法的效果并不理想，反应率在 9-18%，无恶化存活期中位数（PFS）仅 4 个月。
目前正在临床试验中的 KARS 抑制剂（标靶 KRAS G12C）有 Amgen 的 sotorasib（AMG 510）和 Mirati Therapeutics（Mirati）的 adagrasib （MRTX849）。Eli Lilly 的 LY3499446 也曾是竞争者，但 2020 年决定终止其早期临床试验。
Amgen 向 FDA 提交 sotorasib 二线治疗 NSCLC 的新药查验登记
Amgen 于近日（12/16）向美国 FDA 提交了 sotorasib 的新药查验登记（new drug application, NDA），用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经 FDA 核准的检测方法证实存在KRAS G12C 突变且局部晚期或转移性 NSCLC 患者。
早在 12 月初，FDA 已核准 sotorasib 突破性疗法资格（breakthrough therapy designation, BTD）以及即时肿瘤审查（real-time oncology review, RTOR）资格。目前，sotorasib NDA正在 RTOR 试点项目下接受 FDA 审查。RTOR 的目的是在于找出一种更有效的审查程序，以确保尽早向患者提供安全有效的治疗。
根据其第 2 期临床试验的 CodeBreaK 100* 数据显示，sotorasib 二线治疗KRAS G12C 突变且局部晚期或转移性 NSCLC 患者，提供了持久的抗肿瘤活性，在所有剂量表现下的客观反应率（ORR）为 32.2％，疾病控制率为 88.1％，无恶化存活期中位数（PFS）为 6.3 个月，反应时间中位数为 10.9 个月。在所有剂量表现上均观察到反应，在最高剂量（960 mg）下反应最强，ORR 为 35.3％，疾病控制率为 91.2％。
在大肠直肠癌患者中，ORR 为 7.1%，疾病控制率为 73.8％，PFS 中位数为 4 个月，反应时间中位数为 6.9 个月。另外，在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到了反应。在最高剂量下， ORR 达到 12％，疾病控制率达到 80%。上述结果都刊登于《The New England Journal of Medicine》期刊中。
* CodeBreaK 100 共纳入 129 名患者，其中 59 名为 NSCLC，42 名为大肠直肠癌，而 28 名为其他癌症，如 胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤。其中受试者中，76％ 为白人，12.4％为亚裔，4.7％为黑人和 7％ 为其他种族。年龄中位数为 62 岁，女性占 51. 2％，男性占 48.8％。
Sotorasib 单药治疗晚期大肠直肠癌患者的第 2 期临床试验正在进行，预计主要数据将于明年发布。另外，Amgen 也在进行 sotorasib 与 PD-1、MEK 和其他标靶疗法的第 Ib 期试验。
Amgen 也正与 Guardant Health 和 Qiagen 合作，开发液态生物检体和组织切片的伴随式诊断方法，以找出符合 sotorasib 标靶疗法的患者。
延伸阅读：台大医院杨志新医师，谈标靶治疗的进展与挑战Mirati 预计 2021 提出 NDA，也正规划 adagrasib 合并治疗的临床试验
根据其第 1/2 期临床试验 KRYSTAL-1 结果，adagrasib 二线单药治疗晚期 NSCLC，ORR 达到 45%，以及疾病控制率达到 96%，而其中 70％ 患者的肿瘤缩小 40％ 以上。Mirati 预计在 2021 年下半年向 FDA 提出 adagrasib 的 NDA。
该公司也预计在未来第 2 期临床试验中，招募更多携带脑部转移的 NSCLC 患者，进一步分析 adagrasib 在这些高度未满足需求的患者的治疗潜力。另外，他们也规划多重临床试验，检验 adagrasib 与 PD-1 抑制剂、EGFR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂合并使用治疗 NSCLC 和大肠直肠癌患者的疗效。
Mirati 也与 Novartis 和 Boehringer Ingelheim 等药厂达成临床合作协议，检验了 adagrasib 各自和 SHP2 抑制剂 TNO155、泛 KRAS 抑制剂 BI 1701963 合并治疗的效果。
其他抢攻 KARS 的后进
Revolution Medicines 的 KARS 相关抑制剂 RMC-4630，透过封锁 SHP2 蛋白质进而阻挡下游 RAS 的讯息传递。Boehringer Ingelheim 目前亦有 pan-KRAS 抑制剂的临床试验进行中。Merck 则在先前承诺将提供高达 25 亿美元的资金用于研究包含 KRAS 基因在内的几种小分子标靶药物，而针对 KRAS 基因的标靶药物来自Taiho 和 Astex 。
延伸阅读：Revolution Medicines 投入 KRAS 相关药物临床KARS 抑制剂市场之争：Amgen 领先 Mirati？
就 KARS 抑制剂申请上市时程来看，Amgen 是领先 Mirati，且快过一年。一年的优势，如果在 sotorasib 不久后获 FDA 核准上市，可让 Amgen 优先取得患者的信任感，但同时也须注意副作用带来的反效果。
然而，依各自的临床试验数据来看，Mirati 的 adagrasib 似乎优于 Amgen 的 sotorasib，但是这仅是间接比较，没有头对头的直接比较试验数据。假如，未来能补足这方面的数据，证实 adagrasib 的疗效优势，将使得 Mirati 于多年后在 KARS 抑制剂竞赛中，迎头赶上，弯道超车。
延伸阅读：AACR 精选报导：KRAS 路径老药新用的契机参考资料：
1. N Engl J Med 2020; 383:1207-1217. DOI: 10.1056/NEJMoa1917239
2. https://ascopost.com/news/september-2020/kras-g12c-inhibitor-shows-activity-in-solid-tumors-lung-cancer/
3. https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-us-fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation-301194511.html
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-files-kras-drug-sotorasib-for-lung-cancer-to-fda
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