胰脏癌是一种沉默的癌症,由于其早期症状不明显,发现时多已进展到癌症中晚期,难以有效治疗,造成患者活存率仅 10%。其中,有超过 90% 患者病发都与 KRAS 基因突变有关。
美国莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)等研究团队开发出一种新药 AT7519,它可抑制 KRAS 突变诱发的胰脏肿瘤生长,可望改善胰脏癌预后差的困境。研究成果发表于《Clinical Cancer Research》。
三种方法比对 KRAS 的致癌分子机制
该研究团队主要运用 3 种方法交叉比对,试图找出 KRAS 突变诱发胰脏癌的分子机转。
首先,他们在全球磷酸化蛋白质体(phosphoproteomic)数据库中,比对发现胰脏癌细胞的磷酸化程度明显较非胰脏癌细胞高。此外 CDK1(cyclin-dependent kinase)与 CDK2 等蛋白是标定出哪些细胞会对 KRAS 突变讯号有反应的生物标记。
其次,研究团队运用来自 Havard 和 MIT 共同创立的布洛德研究所(Broad Institute)所收存全基因体 CRISPR gRNA (guide RNA) 筛选的数据库。结果发现剔除 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9 与剔除 KRAS 基因,都能减低胰脏癌发生率。
最后,实验团队选取 294 种 FDA 核准的治疗药物,测试他们对于 KRAS 突变诱发的癌细胞与体外培养的非 KRAS 突变癌细胞疗效,结果显示 AT7519 功效最佳,可抑制 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9 表现。
AT7519 有效抑制 CDK1、CDK2、CDK7、CDK9
上述三种方法皆可得出 AT7519 是 CDK 最有效抑制剂的结论。研究团队进一步与执业医师合作,测试 AT7519 对来自 5 位胰脏癌患者的肿瘤细胞治疗效果。结果显示 AT7519 可抑制异种移植(xenograft)癌细胞增生。
过去并没有针对 AT7519 标靶胰脏癌做的临床试验,这将是将来可以发展的方向。此外,此项研究开发透过抑制 CDK 蛋白的胰脏癌药物机转,对于 KRAS 突变同样盛行率高的大肠癌、非小细胞肺癌,也具有临床意义。
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1. https://medicalxpress.com/news/2021-06-drug-effective-thwarting-pancreatic-tumors.html
2. Clinical Cancer Research, 2021; https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/10/1078-0432.CCR-20-4781
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