美研究揭 Long COVID 后遗症,Omicron 对神经系统伤害比想像更大

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新冠疫情爆发至今已两年多,由许多研究中已知病毒会影响神经系统,虽然潜在机制尚不清楚,但影响程度从失去味/嗅觉、中风到智商降低都有可能。

美国杜兰大学(Tulane university)灵长类动物研究中心团队,最近在 Nature 期刊发表了一篇观察恒河猴( Rhesus macaques, RM)与野生非洲绿猴(African green monkeys, AGMs)脑部变化的研究,透过动物模型来说明新冠病毒对神经系统所造成的影响。

研究团队 Tracy Fischer 教授指出,受感染的灵长类动物(non-human primates, NHPs)出现与缺氧缺血性损伤(hypoxic-ischemic injury)的神经炎、轻微脑出血、慢性脑缺氧,神经病理学方面看到包括神经元退化(neuron degeneration)和细胞凋亡(apoptosis)等证据。观察这些受感染但尚未发展为“严重呼吸道疾病”动物的发现,可能有助于深入了解新冠病毒的长期影响。

该研究动物包括四只 13-15 岁的 RM 和四只大约 16 岁的野生 AGM,皆接种了 2019-nCoV/USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 病毒。每个物种的两只动物透过气雾剂(aerosol)接种,而另外两只由多途径黏膜(multi-route mucosal)接触接种。多途径黏膜接触包括结膜、鼻、咽和气管等。对照动物包括两只大约 18-22 岁的 RM 和两只大约 17 岁的 AGM。对照动物也接受了模拟感染,所有研究动物都经历了相同的临床测试和程序。

研究对两种疾病严重程度不同的灵长类动物(NHP)感染模型中与 SARS-CoV-2 感染相关的脑病理学进行了全面评估,在解剖时,从所有动物身上收集中枢神经系统的七个区域,包括额叶、顶叶、枕叶和颞叶、基底神经节、小脑和脑干,透过组织病理学和免疫组织方法进行研究。

一些病例报告已确认“神经系统并发症”为新冠病毒感染的最初表现,尤其对重症患者,可能导致中风或脑膜炎,即使是轻微的神经系统症状,例如头晕或头痛,也可能是脑部缺氧。但无论患者是否有重大合并症(例如心血管疾病或糖尿病),甚至是无症状患者,神经系统都会遭到一定程度的损伤。

神经系统损伤被认为是新冠肺炎并发症中,影响时间最久者

这项研究结果与死于新冠病毒感染的人类大脑解剖报告一致。动物模型对脑部的分子分析显示,中枢神经系统的氧气减少,可能会导致感染情况下的脑损伤。重要的是,未出现急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的动物表现出的神经病理学,显示可能导致新冠病毒的急性后遗症 (post-acute sequelae of COVID-19, PASC)。

染色后发现明显神经元损伤和细胞凋亡

研究团队透过染色方式,观察神经元形态在小脑和脑干中发生显著变化。神经元变性的特征是皱缩(pyknotic)的和核裂细胞核,细胞质缩小,周围神经细胞出现空泡(图 b-d)。小脑包含几个退化的Purkinje氏细胞神经元区域,这些区域表现出细胞泡和碎片以及细胞质空泡(图 b、c)。 与退化的Purkinje氏细胞区域相邻,分子层和颗粒层内的神经元和神经胶质出现皱缩,具有凝聚的嗜碱性细胞核(图 b)。 在脑干中与凋亡神经元相邻的神经胶质细胞中观察到类似的形态学变化(图 d)。 在脑干和小脑中,在核溶解的不同阶段都可以看到神经元(图 b-d),再用 FluoroJade C 染色进一步证实了 Purkinje 氏细胞的退化(图 e、f)。

神经元损伤和细胞凋亡现象/ 图片来源:Nature Communications

轻微出血(Microhemorrhages)和缺血(ischemia),在本研究中观察到的神经元损伤中起核心作用。大脑是一个高度代谢的器官,能量储存能力有限。由于大脑和神经元的大量能量需求,除了导致红血球分解产物和发炎的神经毒性外,血流量的长期减少、氧气和葡萄糖的减少,可能对神经元的活动力有害。

除了局部缺血性损伤外,所有受感染的动物血氧浓度 SpO2 都有变化,在 89% 和 99% 之间波动,但在整个研究过程中大部分时间都保持在 95% 以下,血液中的二氧化碳(CO2)范围为 24 至 33 mEq/L,高于大多数研究动物的生理范围。虽然这数据不会有立即危险,但它们可能代表轻度低血氧症( hypoxemia)和肺部气体交换受损。大脑需要葡萄糖的有氧代谢才能产生三磷酸腺核苷( adenosine triphosphate, ATP),任何长时间或间歇性的血氧减少,都可能导致中枢神经系统局部缺氧和能量衰竭。 NHPs 这样的大脑缺氧缺血性损伤的发现,也与人类受试者大脑的解剖结果研究一致。

染疫的另一个后遗症-认知障碍相当于智商下降 10 分

另一个染疫后的后遗症,是剑桥大学和伦敦帝国理工学院(the University of Cambridge and Imperial College London)的一组科学家研究发现,严重新冠病毒导致的认知障碍,程度与 50 至 70 岁之间的认知障碍相似,相当于智商下降 10 分。

该研究结果发表在 eClinicalMedicine 杂志上,研究结果表明,在急性病后六个月以上仍然可以检测到这些影响,而且任何恢复顶多只是小幅度的进步。

越来越多的证据表明,新冠病毒会导致持久的认知和心理健康问题,康复的患者在数月后报告症状包括疲劳、“脑雾”、回忆单词问题、睡眠障碍、焦虑甚至创伤后压力疾患(posttraumatic stress disorder, PTSD)。英国一项研究发现,大约七分之一的受访者在 新冠病毒检测呈阳性的 12 周后,出现包括认知困难在内的症状。这是第一次对严重新冠病毒的后遗症进行如此严格的评估和比较。

经过测验,与对照组相比,感染过新冠病毒者的类比推理得分特别低,反应时间也较慢—在六个月后进行追踪时,仍然可以检测到这些缺陷。借由将患者与 66,008 名普通民众进行比较,研究人员估计认知丧失的程度平均与 50 至 70 岁之间的认知丧失程度相似,这相当于智商下降 10 分。

研究人员表示,有几个因素可能导致认知缺陷,如直接病毒感染,但非主要原因,而是多种因素共同造成的,包括大脑的氧气或血液供应不足、血管因凝血而阻塞,以及显微镜下出血。然而,新出现的证据表明,最重要的机制可能是身体自身的发炎反应和免疫系统造成的损害。虽然这项研究着眼于住院病例,但研究小组表示,因为并非每位感染者都有住院治疗,所以那些病情没有严重到无法入院的患者,也可能有轻度损伤的迹象。

延伸阅读:新冠病毒偷渡进大脑! Long COVID 后遗症持续“脑雾”

参考资料:
1. https://www.nature.com/articles/s41467-022-29440-z
2. https://www.cam.ac.uk/research/news/cognitive-impairment-from-severe-covid-19-equivalent-to-20-years-of-ageing-study-finds

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