女生怎麼控制 X 染色體的基因表現？
唐氏症這種遺傳疾病，大家應該耳熟能詳。唐氏症的病因是因為有 3 條第 21 號染色體，比一般人多了一條，從而導致許多基因表現的異常。由此一案例可以看出，基因數目與表現量的多寡，對維持人體的正常運作非常重要，不能隨意增減。
既然染色體數目這麼重要，假如多了一條染色體，就會使正常人變成唐氏症，那麼每位女生都比男生多了一條 X 染色體，而 X 染色體上頭又滿是基因，為什麼不論女生或男生，兩性都能夠正常控制基因表現，不會造成問題呢？
人類的性別是由 X 與 Y 染色體決定，因此它們被稱作性染色體。人類的祖先演化出「抑制」的方式，讓男生正常表達一條 X 染色體的基因；女生兩條 X 染色體則是選擇抑制一條，關閉其基因表現，使得兩性都只有一條 X 染色體的基因表現，就不會有問題了。
然而，女生是如何關掉一條 X 染色體呢？看似簡單的問題，學者們卻費了很多心力才找到答案。
不會轉譯成蛋白質的長鏈 RNA
1991 年發表的論文報告，在 X 染色體上找到一個基因，被抑制的那條 X 染色體中，該基因會大量表現，關閉整條染色體的基因表現（X inactivation）。那個基因被稱作「Xist」，不過，故事到這裡還沒有結束。[1][2]
基因本身是 DNA，會先轉錄表現出 mRNA，再轉譯成氨基酸（氨基酸是組成蛋白質的小單元）；所以當找到 Xist 基因的 RNA 產物後，下一步就是繼續尋找它的蛋白質。奇怪的是，Xist 轉錄出的 RNA 非常長，達到 17000 個核苷酸。理論上，這段 RNA 會轉譯成 5700 個氨基酸，以當時對蛋白質的了解而言，這體型大到超乎想像；就算會經過 RNA 剪接（splicing），Xist 蛋白質應該還是非常巨大。
不可思議的是，Xist 基因其實不會製造很大的蛋白質產物，因為它只會轉錄，根本不會轉譯成氨基酸！它的作用方式，就是保持在 17000 個核苷酸長的 RNA 形式，直接去影響 X 染色體，關閉整條染色體的基因。
Xist 是史上第一個得知，不會轉譯成氨基酸，直接以 RNA 形式作用，又超過 200 核苷酸長的 RNA。近來隨著基因體學發達，科學家找到大量以這種方式作用的「基因」，如今它們有了一個專有名詞： long non-coding RNAs（長鏈非編碼 RNA），簡稱「lncRNA」。
數目龐大，演化迅速的 lncRNA 基因
直到最近才確認 lncRNA 普遍存在，至今對它們的研究仍處於非常初期，Xist 只是少數了解比較透徹的特例。令人吃驚的是，lncRNA 的數目超乎想像的多，人類至少超過 1 萬，或許達到 2 萬個之多。人類基因組會轉譯成蛋白質的基因，一共也才 2 萬個左右；意思是人類 lncRNA 的數量，也許和蛋白質基因不相上下，而我們之前幾乎不知道它們的存在！
比較不同生物的基因組，會發現許多蛋白質基因在差了很遠的演化支系，例如人類與魚類，甚至是人類與昆蟲中皆有存在，例如脂肪酸去飽和酶（fatty acid desaturase，在人類叫作 FADS），在演化上這種狀況稱為保守（conserved）存在。
不只人類，其他生物也有 lncRNA，而蛋白質基因相較於 lncRNA 顯得保守許多；各種生物間的 lncRNA 組成，差異比蛋白質基因更大，只有少數 lncRNA 在不同生物中共通存在。這就表示演化史上，常常有新的 lncRNA 基因誕生，同時也有許多消失。
新的 lncRNA 基因從何而來？至少有兩個可能。一種方式是無中生有：如果一段本來不會表現的 DNA，偶然獲得會轉錄出 RNA 的能力，就有機會生成一個全新的 lncRNA 基因。另一可能是回收利用：存在已久、老舊的蛋白質基因不再轉譯後，變成只會轉錄的 lncRNA 基因。
最近發表的一項研究，證實的確有些 lncRNA，源自回收利用的失效蛋白質基因。[3]
lncRNA 基因的誕生：舊基因回收利用
該怎麼知道一個 lncRNA 來自舊基因的回收利用？過去這類研究是不可能的，所幸隨著基因體學發展，遺傳學家已掌握大批物種的基因組；靠著比較各種脊椎動物的基因組，能得知有哪些基因保守地同時存在。
人類屬於哺乳類，哺乳類又是脊椎動物旗下一支。研究團隊的假設，若一個基因在哺乳類之外的脊椎動物中普遍存在，部分哺乳類也有，而人類卻沒有，反而變成 lncRNA 基因，那麼這類 lncRNA 就有可能是失去功能的蛋白質基因，回收利用後重生的結果。
靠著此套策略，以及後續實驗確認，一共偵測到至少 55 個符合標準的 lncRNA，因此論文表示，確實有些 lncRNA 基因，源於喪失本來功能的蛋白質基因。然而，所有哺乳類中保守存在的 lncRNA 數量遠遠大於 55，由於回收利用而誕生的 lncRNA 只占全體不到 5% ；因此多數 lncRNA 的生成方式，應該是無中生有。
基因研究全新領域
最近學術界興起一股探討 lncRNA 的潮流，不過這些研究不只有學術價值，也對醫療應用相當有意義。即使至今了解仍很有限，我們也已經知道一些疾病與 lncRNA 有關，除了遺傳性疾病，在多種癌症中，lncRNA 也扮演著可疑的角色。
另一點值得玩味的是，lncRNA 在人類腦部的表現量特別高，我們的神經運作、認知、心智，是否也受到這些不會轉譯的長鏈 RNA 分子大幅影響？一些神經退化疾病，是否源自它們出了問題？這些疑問，都有待未來研究釐清。
文 / 寒波
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參考文獻：
- Brown, C. J., Lafreniere, R. G., Powers, V. E., Sebastio, G., Ballabio, A., Pettigrew, A. L., … & Willard, H. F. (1991). Localization of the X inactivation centre on the human X chromosome in Xq13. Nature, 349(6304), 82-84.
- Brown, C. J., Ballabio, A., Rupert, J. L., Lafreniere, R. G., Grompe, M., Tonlorenzi, R., & Willard, H. F. (1991). A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome. Nature, 349(6304), 38-44.
- Hezroni, H., Perry, R. B. T., Meir, Z., Housman, G., Lubelsky, Y., & Ulitsky, I. (2017). A subset of conserved mammalian long non-coding RNAs are fossils of ancestral protein-coding genes. Genome Biology, 18(1), 162.
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