近年來，不少免疫檢查點抑製劑（immune checkpoint inhibitors）成功治療黑色素瘤、肺癌等癌症，但仍有 60％ ~ 70％ 的腫瘤對單藥免疫檢查點抑制劑沒有反應，而且那些原本有效治療癌症的藥物隨著時間的推移而產生抗藥性。然而，許多文獻指出，當 RNA 編輯酶 ADAR1*（adenosine deaminase acting on RNA）過度活化時，會促使 RNA 錯誤剪切增多，進而促進癌症進展和產生抗藥性。
近日，布洛德研究所（Broad Institute）Nicholas Haining 教授的研究團隊發現，當他們剔除黑色素瘤的 ADAR1 時，提升抗腫瘤免疫力和對 PD-1 檢查點抑制劑的反應，克服了腫瘤細胞所產生的抗藥性，該研究刊登於《Nature》。
該研究團隊指出，他們先前透過 CRISPR 分析 2368 個黑色素腫瘤中的基因表現，ADAR1 標靶單導引 RNA（single-guide RNAs, sgRNA）顯著地從免疫活性小鼠的腫瘤中消失。因此，他們為了測試 ADAR1 的缺失是否使腫瘤對提升抗腫瘤免疫靈敏度，產生缺乏 ADAR1 的小鼠 B16 腫瘤細胞，並且在活體外和活體內比較它們與對照 B16 腫瘤細胞的生長。結果顯示，缺乏ADAR1 p150或ADAR1 p110/p150 的 B16 腫瘤細胞在活體外與對照腫瘤細胞皆等效生長，顯示 ADAR1 不是腫瘤細胞生長所必需的。接著，他們發現，ADAR1 缺失的 B16 腫瘤小鼠對抗 PD-1 抗體治療顯著敏感。此外，他們也在其它三個可移植腫瘤模型中以及在Adar1-缺失腫瘤細胞株中發現了類似的結果。
為了產生免疫檢查點抗藥性的小鼠模型，他們剔除 B16 腫瘤細胞的B2m，並且證實消除 CD8 + T細胞對腫瘤細胞的辨識能力，並使它們在活體內對免疫檢查點抑制劑產生抗藥性。接著，他們產生了 ADAR1 和 B2m 同時缺失與只有 B2m缺失的腫瘤細胞株，並且分析它們對顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激生長因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）分泌全細胞腫瘤細胞疫苗（GM-CSF secreting whole tumour cell vaccine, GVAX）和 PD-1 阻斷的活體內靈敏度。結果顯示，ADAR1的缺失恢復上述免疫療法的靈敏度，並且消除許多的 B2M 缺失的腫瘤性腫瘤。其他抗性突變，如 H2-K1、Nlrc5 和 Jak2 也發現了類似的結果。
他們也進一步發現 ADAR1 的缺失會增加腫瘤發炎，也會透過 MDA5 和 PKR 增加腫瘤對干擾素（interferon, IFN）的靈敏度，以及增加放射治療的靈敏度。
總結以上，ADAR1 的缺失除了消除腫瘤細胞對免疫檢查點的抗藥性，也能增加干擾素的療效。因此，若能在 IFN 敏感性腫瘤中能引發足夠的發炎，則能克服抗原呈現的喪失或缺乏，即可消除抗藥性。此外，即使在沒有腫瘤特異性內源性 CD8 + T 細胞反應的情況下，該研究也提供有效免疫療法的策略。
*ADAR1 能將 RNA 腺苷去除胺基（-NH3）。它也能以不依賴 RNA 結合的方式和核糖核酸内切酶 Dicer 直接作用，進而增加 miRNA 的加工、RNA 誘導緘默化複合體（RNA-induced silencing complex, RISC）裝載 miRNA，然後標靶 RNAs 而使其緘默化。
延伸閱讀：揭開免疫療法抗藥性之謎 染色體重組基因扮演關鍵角色
參考資料：
1. Front Immunol. 2018;9:1739. doi: 10.3389/fimmu.2018.01739.
2. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0768-9
3. https://www.microbiologiaitalia.it/2018/12/20/adar1-autoimmunita-e-virus/
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
