Tau 蛋白如何在脑内穿梭?破解阿兹海默症之谜

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人类脑细胞内有不少的 tau 蛋白,它们能维持神经元结构和稳定性,并协助细胞之间的营养传送。然而,当少数的 tau 蛋白折叠错误变得黏腻且聚集在神经元内形成神经纤维缠结时,会扰乱神经元功能,造成邻近细胞功能异常,甚至造成坏死,进而造成阿兹海默症和慢性创伤性脑病等神经退行性疾病。

加州大学圣塔芭芭拉分校 Jennifer Rauch 博士和 Kenneth Kosik 博士的研究团队发现,低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptors, LDLR)家族蛋白 LRP1 能帮助 tau 蛋白从一个神经元传递到另一个神经元,其他 LDLR 家族蛋白不会影响 tau 蛋白。相关研究结果刊登于《Nature》。

该研究团队在小鼠大脑发现,当 tau 蛋白从细胞中溢出到细胞外空间后,LRP1 就会从邻近细胞中吸收它。随后,他们透过 CRISPR 敲除 LRP1 基因,阻止 H4 神经胶质瘤细胞摄取单体 tau 蛋白、tau 寡聚体和疾病相关的突变 tau 蛋白。再来,他们进一步发现细胞表面上的 LRP1 能辨识 tau 蛋白微管结合重复区域(microtubule-binding repeat region)上的离胺酸残基(lysine residues),进而产生交互作用,导致 tau 蛋白被胞吞进入细胞内。

为了验证上述结果是否能在活体内得以进行,他们使用了一种小鼠脑内 LRP1 抑制系统以及萤光蛋白进行分析。抑制 2 周后,他们再将 tau 蛋白引入大脑海马区。结果显示,对照组的小鼠像阿兹海默症状况一样,tau 蛋白从注射部位扩散到大脑的其他区域。相反,在缺乏 LRP1 的小鼠中,tau 蛋白扩散至其他区域显著减少了。

由于 LRP1 在大脑中执行许多功能,因此开发其标靶药物不会成为阻止 tau 扩散的主要方法。然而,LRP1 和 tau 蛋白之间的交互作用对于健康神经元可能不是必需的。因此,该研究团队也正在找出二者之间的讯息传递路径,进而找出其相关药物标靶位点,为阿兹海默症等神经退化疾病找出新的治疗方法。

延伸阅读:阿兹海默症最大元凶? 某衔接蛋白调控类淀粉蛋白 β 和 tau 蛋白?

参考资料:
1. Nature 580, 381–385 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5
2. Science Signaling 21 Apr 2020: Vol. 13, Issue 628, eabc3149. DOI: 10.1126/scisignal.abc3149
3. https://www.nia.nih.gov/news/blocking-cellular-receptor-stops-spread-tau-mouse-brains

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