囊肿纤维化是一种会损害呼吸和消化的遗传性疾病,其造成的肺损伤是不可逆的,如导致肺部黏液累积,包裹住细菌使患者更易受到感染。随着时间的推移造成症状的恶化,感染通常会伴随患者度过余生。耶鲁大学的研究团队发现了肺部因慢性发炎受损,导致囊肿纤维化 ( cystic fibrosis, CF ) 的驱动因子,可望成为未来肺部疾病的治疗标的。
在他们新的研究中,发现了一种称为单核细胞 ( monocyte ) 的白血球细胞是如何启动肺部持续发炎,和肺组织损伤的分子链 ( molecular chain ) 事件;还发现一种标靶单核细胞的药物,能够减缓囊肿纤维化小鼠模型中组织持续损伤,显示它可能成为未来囊肿纤维化的有效治疗方法。相关研究结果发表于 <Cell Reports> 上。
在生命初期,在感染成为问题之前,发炎已经开始
慢性发炎是囊肿纤维化的另一种并发症。耶鲁大学医学院儿科学副教授、该研究的资深作者 Emanuela Bruscia 博士说:“患有囊肿纤维化的婴儿外观看起来没有问题,呼吸功能也正常,但事实上这种疾病已经让肺部有发炎症状,而且黏液已经开始累积。”
在过去十年中,囊肿纤维化的新疗法已帮助患者将预期寿命延长到 50 岁以上。新疗法称为 CFTR 调节剂,是针对导致囊肿纤化症跨膜传导调节蛋白( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ) 进行调节,也就是调节囊肿纤维化跨膜电导剂。但是,虽然 CFTR 调节剂有助于清除肺部黏液并维持肺功能,但它们并不能完全解决发炎的问题。
在这项新研究中,研究人员分析了从晚期囊肿纤维化患者身上采集的肺部组织,发现在组织损伤区域存在大量单核细胞,数量是健康肺部的 5 至 10 倍之多。为评估单核细胞在囊肿纤维化中的作用,他们借由慢性肺部发炎的小鼠模型,观察到与囊肿纤维化患者相似的肺损伤和肺功能下降。
他们发现单核细胞一旦随血液进入肺部,就会释放化学的诱剂 ( attractants ) ,将另一种称为嗜中性白血球 ( neutrophils ) 的免疫细胞引导进入肺部。嗜中性白血球胞会导致组织损伤。这种情形若发生在健康的肺部,是一种对感染的正常免疫反应,一旦嗜中性白血球和单核细胞的工作完成,这些细胞就会沉默离开。但研究发现在囊肿纤维化中,这些细胞有极强的发炎特性,又处于无法离开和无法保持沉默的环境中,因此它们会继续产生这些发炎介质。
由于单核细胞和嗜中性白血球在免疫反应中具有关键作用,因此完全去除它们并无益处,尤其是对于患有囊肿纤维化并与长期与慢性肺部感染作战的患者而言。相反,研究团队希望了解如何降低被召集到肺部的单核细胞数量,并将其量降低到等同于健康肺部的数量。
CCR2 抑制剂在不阻断所有单核细胞的前提下,减缓组织受损程度
在他们的小鼠模型中,他们测试了一种称为 CCR2 抑制剂 ( CCR2 inhibitor ) 的小分子。在囊肿纤维化肺中发现的过量单核细胞表面有一种称为 C-C 趋化因子受体 2 ( C-C chemokine receptor type 2 ) 或 CCR2 的蛋白质,该蛋白质作为讯号检测器。当一种趋化因子的免疫讯号与 CCR2 结合时,可以让单核细胞移动到需要的地方。而用该药物抑制 CCR2,研究人员能够收集到小鼠肺部的单核细胞数量减少,并减缓组织受损程度。更重要的是,CCR2 抑制剂并没有阻断所有的单核细胞,只是使其数字接近健康水平。
研究团队目前将 CCR2 抑制剂进行其他疾病(如癌症)的临床试验,因这项研究的结果表明,它们也可以有效治疗囊肿纤维化中发现的慢性发炎;同时,持续评估 CCR2 抑制剂在囊肿纤维化模型中的有效性,研究它们如何在肺部感染的情况下发挥作用,并找出最有效类型。
参考资料:
1. https://news.yale.edu/2022/12/13/driver-cystic-fibrosis-lung-inflammation-yields-target-treatment
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