巨噬细胞是叛徒?在肿瘤微环境中助乳癌细胞成长、转移

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肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)为近年来最热门的肿瘤治疗研究领域之一,TME 不仅有癌细胞,还包括细胞外基质(extracellular matrix)、正常的原组织细胞、纤维母细胞、血管、免疫细胞(如 T 细胞、巨噬细胞)等,错综复杂的交错在一起。

被肿瘤迷惑的肿瘤相关巨噬细胞

其中,肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。然而,有时它们会癌细胞的被“不要吃我”(Don’t eat me)逃避机制所迷惑。例如,癌细胞表面的的 CD-24、CD47、β2M 会分别与巨噬细胞的 siglecl-10、SIRPα、LILRB1 以逃避巨噬细胞的攻击。

延伸阅读:再次揭露癌细胞诡计! CD24 欺骗巨噬细胞“不要吃我”

肿瘤相关巨噬细胞如何在肿瘤微环境背叛人类?

然而,一项刊登于《Science Signaling》期刊的新研究却指出,肿瘤相关巨噬细胞却直接背叛人类。它们在乳癌肿瘤微环境中,透过抑制乳癌细胞中的琥珀酸去氢酶(succinate dehydrogenase),帮助乳癌细胞,生长和转移。

由英国伦敦大学学院、伦敦国王学院和剑桥大学所组成的研究团队发现,琥珀酸去氢酶是乳癌细胞中氧化磷酸化的关键代谢酶。巨噬细胞细胞会分泌 TGF-β 减少了琥珀酸去氢酶,进而促进糖解作用(glycolysis,癌细胞的能量来源)的增加,进而增强了乳癌肿瘤生长、血管生长和免疫抑制。

再来,他们进一步发现,在抗发炎性肿瘤相关巨噬细胞分泌细胞因子 TGF- β后,TGF-β 与它在乳癌细胞表面上的受体结合,就会抑制特定转录因子的丰度,同时因此降低肿瘤细胞中的琥珀酸去氢酶。当这种情况发生时,琥珀酸去氢酶表现下降,进而琥珀酸在肿瘤细胞中累积,这也增强了转录因子 HIF1α 的稳定性,并将细胞代谢重新编程为糖解作用。

然后,他们在乳癌小鼠模型中,剔除抗发炎性肿瘤相关巨噬细胞或阻断 TGF-β可抑制这些小鼠中的糖解作用。

未来应用

肿瘤与其周围微环境之间的“交叉对话”(cross-talk)导致的代谢变化被认为是包括乳癌在内的多种类型恶性肿瘤的新兴特征之一。该研究结果,指出巨噬细胞的叛变,可能是部分抗糖解作用治疗失败的原因。

未来可望评估一种新的联合方法,例如使用奈米颗粒来剔除或重新教育肿瘤内的巨噬细胞群体,以改善某些乳癌的治疗结果。

延伸阅读:不再是代谢废物! 乳酸调控巨噬细胞恐促肿瘤生成

参考资料:
1. Science Signaling 06 Oct 2020:Vol. 13, Issue 652, eaax4585. DOI: 10.1126/scisignal.aax4585
2. https://geneonline.news/index.php/2019/08/05/dont-eat-me-through-cd24/
3. https://medicalxpress.com/news/2020-11-turncoat-macrophages-tumor-micro-environment-underlie.html

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