在日增月益的癌症研究發展下，人們與癌症的對抗漸漸轉變為持久拉鋸戰，擁有更多治療選項的同時，癌症抗藥性的發生也無可避免。而抗藥性會讓腫瘤惡化更甚，演變出非專一性的多重抗藥機制，用以對抗各式化療藥物的追擊。過往十數年，科學家致力研究多重抗藥性基因 multidrug resistance-1, MDR1，試圖阻擋這個基因的產物 MDR1 醣化膜蛋白功能來消滅多重抗藥性，卻總是未能成功，如今新研究發現關鍵答案。
多重抗藥性基因 MDR1
由人類 multidrug resistance-1 或稱為 ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) 基因所轉錄轉譯的蛋白 MDR1，被發現同源於許多物種如真菌、細菌與動物中，顯示其在演化上的重要性。此膜蛋白在人體中表達於許多器官，藉由多樣化的分子結合力作為泵浦蛋白，將有害物送出細胞外；MDR1 因此常見於腎臟、血腦障壁等組織或器官中。也在2008年被發現，會被癌細胞利用來送出化療藥物，逃過藥物毒殺，幫助腫瘤抵抗藥物。因此成為了許多癌症的標靶選項。
難以捉摸的 MDR1 蛋白？在免疫系統有重要功能
雖然已知多重抗藥機制並且加以治療，但 MDR1 抑制劑臨床試驗卻始終未能成功。根據日前發表在 The Journal of Experimental Medicine 的新研究指出，過往試驗失敗告終很可能是因為，先前未能仔細確認 MDR1 在正常細胞的功能，所以未能達到預期療效。由於 MDR1 一直沒有專一性抗體可以進行染色標記，想確認其表現量和位置，只能透過間接觀察 MDR1 運送的小分子，但 MDR1 是廣泛型泵浦蛋白，運送的分子種類繁多，間接觀察的結果往往不夠精準。研究團隊製造了MDR1 螢光標記基因 [MDR1-reporter allele (Abcb1aAME)]，並轉殖到小鼠中，因此成功得到 MDR1 在各個階段各種不同細胞中的表現量。因此發現了 MDR1 在 CD8 抗原陽性細胞毒殺性T淋巴球 (CD8+ cytotoxic T lymphocytes, CTL) 中的重要功能。新的基因工具讓科學家能在老鼠模型中分析MDR1基因表達情形，他們發現 MDR1 會特別地大量表現在 CTL 中，而若是將之去除，或是利用抑制劑來壓制 MDR1 作用，就會使這些白血球細胞失去抵禦病毒與細菌感染的能力。
實驗還發現血球細胞中的毒殺性淋巴球們會靠著 Runx 轉錄因子 (Runt-related (Runx) transcription factors) 來調控 MDR1 持續性表達。MDR1 的功能對 CD8+ 初始 T (CD+ naïve T cell) 細胞的發育，還有感染後作用性 CTL 的聚集和記憶性 CTL 的保護作用都不可或缺，而這些 CTL 往往也是對抗癌細胞的免疫系統主力，因此研究團隊推斷，利用阻斷 MDR1 來制衡抗藥性，同時也會損害患者體內 CTL 主導的免疫功能，因此沒有辦法達到抗癌效果。研究團隊也發現在 MDR1 缺失的 CTL 中，自噬作用 (autophagy) 以及細胞凋亡 (apoptosis) 相關的蛋白表現量會增加，暗示 MDR1 在免疫細胞中，會透過幫助粒線體正常作用，幫助細胞對抗氧化壓力，來維持細胞正常生長複製。並且對 CTL 的免疫功能，以及 CTL 記憶細胞的長久記憶都是不可或缺的。因此研究總結，MDR1 抑制劑如果能夠選擇性只標靶癌細胞，就有可能達到消滅多重抗藥性的效果，確實是化療抗藥性癌症的一大福音。
參考資料：
https://rupress.org/jem/article/doi/10.1084/jem.20191388/151682/Physiological-expression-and-function-of-the-MDR1
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