2013 年，哈佛医学院的 CP Kelly 医师发表在《The New England Journal of Medicine (NEJM)》的文献指出可透过移植健康人的肠道菌来有效治疗患有 C. difficile（困难肠梭菌） 感染的病人，让世人惊觉肠道内的细菌可能是疾病解码的下一块拼图。实际上，目前已有多家专攻肠道菌题材的生技公司成立，甚至肠道菌的新药也在临床试验中。预估到 2025 年，人体微生物医药市场会达到 22 亿美元的规模 (约 660 亿元新台币)。
Axial Biotherapeutics: 开发治疗神经疾病之微生物靶向新药
2016 年，美国加州理工学院 (California Institute of Technology, Caltech) Sarkis Mazmanian 博士的团队发表在《Cell》的研究指出，特定的肠道菌会阻碍患有帕金森氏症 (Parkinson’s Disease) 小鼠的运动能力。此研究推测肠道菌的变化可能与中枢神经疾病发生有关，让治疗帕金森氏症多了一道未来曙光。
值得一提的是，Sarkis Mazmanian 博士不仅在科学上有所突破，他创办的生技公司 Axial Biotherapeutics 以应用肠道菌治疗中枢神经疾病为主轴，已成功在 A 轮融资中募集到 19.15 百万美金 (约 6 亿元新台币)。Axial 当前拥有来自加州理工学院的新颖肠道菌药物专利，目标是针对自闭症 (autism spectrum) 与帕金森氏症等神经疾病，发展微生物靶向的生物药 (microbial-targeted biotherapeutics)。看到这里或许读者会觉得肠道菌终于走出实验室，开始朝医疗用途发展，但产业实际上已有许多老大哥正在进行肠道菌新药之临床试验。
Seres Therapeutics: 肠道菌新药 SER-109 获 FDA“突破性疗法”称号
Seres Therapeutics 是肠道菌医疗界的当红企业，其诉求治疗复发型困难肠梭菌感染的肠道菌新药 SER-109 不仅获得美国 FDA 突破性疗法与孤儿药的称号，也吸引雀巢健康科学 (Nestlé Health Science) 投资 1.2 亿美金 (约 36 亿元新台币) 支持公司的 Ecobiotics 计画，致力于发展治疗炎症性肠病 (Inflammatory bowel disease) 和困难肠梭菌的微生物新药。
不幸的是，2016 年 7 月份 Seres Therapeutics 宣布 SER-109 的临床 2 期结果不如预期，股价更在当天大跌 69%。SER-109 失败的例子提醒了投资人对肠道菌相关试验勿过度乐观，忽视新药开发的高失败率。但 Seres Therapeutics 并未停下脚步，目前正在进行临床 1b 期试验的 SER-262 为全球首例合成性微生物疗法，是一种源自体外培养的 12 种微生物混合型药物，将再一次挑战治疗困难性肠梭菌的感染。
Microbiome therapeutics: 开发肠道菌调节剂，改善糖尿病症状
越来越多的科学研究证实肠道菌与糖尿病的高度关联，在这样的基础下，有别于其他肠道菌公司的新药是微生物本体，Microbiome therapeutics 的策略是透过微生物调节剂 (microbiome modulators) 来改善糖尿病相关症状。Microbiome therapeutics 产品线中的 NM504，是一种益生元纤维，在临床试验中证实可透过调节肠道菌相来改善糖尿病前期和第二型糖尿病患者的餐后血糖。在 2016 年 10 月成功获得美国第一个微生物调节剂专利，公司计划将 NM504 以膳食补充品的形式在 2017 年初申请上市，如后续销售良好，这个商业策略值得未来相关产品借镜。
Rebiotix: 治疗困难肠梭菌感染之新药 RBX2660 将展开临床 3 期试验
．
成立于 2011 年的 Rebiotix，是一家基于微生物恢复治疗法 (Microbiota Restoration Therapy, MRT) 的生技公司，利用 MRT 平台将源自人体的益菌移植到患者体内，致力于微生物新药的开发。感染困难肠梭菌的患者常因服用抗生素而使得肠道菌丛失去平衡，Rebiotix 公司的 RBX2660 新药在 2015 年底获美国 FDA“突破性疗法”，用于治疗复发行的困难肠梭菌感染。目前已完成 2 期解盲，准备进入临床第3期，如试验成功将会是第一个治疗复发性困难肠梭菌感染的微生物新药。此药的成功与否相信会对未来肠道菌新药的募资与开发有关键性的影响。
Vedanta Biosciences 与 Second Genome : 炎症性肠炎新药，募资超过百亿台币
炎症性肠炎 (inflammatory bowel disease, IBD) 是肠胃道中相当棘手的疾病，一直以来都没有好的治疗方法。因此，人们将最新的希望寄托于肠道菌疗法上。Vedanta Biosciences 是锁定 IBD 的微生物新药公司中特别引人注目的一个，公司利用独特的菌种分离平台，筛选出与免疫调节相关的梭菌属肠道菌 (Clostridium strains)。2015 年 Vedanta 以高达 3.39 亿美元的价格将治疗 IBD 的候选药物 VE-202，授权予强生药厂 (Johnson & Johnson) 旗下的 Janssen 生技公司，预计于 2017 年开始临床试验。
Second Genome 是另一家专注于研发 IBD 新药的肠道菌公司，在 2016 年 4 月获得来自辉瑞 (Pizer) 与罗氏 (Roche) 创投总计 4.26 亿美元的 B 轮融资。但与 Vedanta Biosciences 不同的是，Second Genome 治疗 IBD 的候选药物 SGM-1019 是一种小分子的肠道菌靶向抑制剂，而非以微生物为药物主体。SGM-1019 已完成临床 1 期双盲试验，证实能够抑制 IBD 患者发炎与疼痛的情形。这两大公司的募资都超过百亿元台币，显见肠道菌不只在科学界非常热门，在产业界同样能吸引投资人的目光。
亚洲肠道菌产业的未来展望
相较与美国肠道菌产业致力于将肠道菌开发为生物新药，亚洲 (特别是中国) 则是以肠道菌基因检测与分析为发展主流。基因检测公司如华大基因、诺禾致源都已跨足到肠道菌的检测服务，同时也参与了许多肠道菌研究的进行，例如华大基因已与合作的学术单位联合建构猪肠道菌的基因数据库，未来希望应用到畜牧业的饲料配制和疾病预防。此外，目前已有不少新公司崛起，欲抢占未来肠道菌市场的先机，像是刚完成 Pre-A 轮 4 千万人民币募资的锐翌基因、Pre-A 轮募资 2 千万人民币的量化健康。尽管目前肠道菌相关公司的募资都相当顺利，但可以预见的是，未来在人体肠道菌检测，竞争激烈且同质性高的背景下，能发展出独特商业模式将检测结果结合配套服务的公司才会是最后的胜利者。
文 / Nate Hsu
延伸阅读：肠道菌压轴盛会“看见未来－微生物体研究趋势论坛”©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
参考文献：
1.Microbiome therapeutics and diagnostics: pipeline analysis and market outlook. Arrowhead Publishers 2016/09/16
2.CP Kelly. Fecal microbiota transplantation-an old therapy comes of age. N Engl J Med 2013; 368:474-475.
3.TR Sampson et al., 2016. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell Volume 167, Issue 6, p1469–1480.
4.Axial Biotherapeutics launches to use gut microbiome to treat CNS disorder patients. Drug Discovery & Development 2016/12/05.
5.Gut check: Seres Therapeutics shares plunge after microbiome drug fails in trial. CNBC 2016/07/29.
6.Nestlé Health Science has signed an exclusive agreement to support development of a new class of biological drugs based upon microbial organisms. Process Engineering 2016/01/15.
7.Seres Therapeutics announces initiation of a phase 1b clinical trial of SER-262 for primary Clostridium difficile infection. Business Wire 2016/07/07.
8.MicroBiome Therapeutics’ NM504 for improving blood glucose regulation is first microbiome modulator to receive U.S. patent allowance. Prweb 2016/10/11.
9.Rebiotix to present at BIO CEO & Investor conference. SAT Press Releases 2017/02/06.
10.Vedanta nabs $50M to expand microbiome into immune-boosting therapies. Xconomy 2016/06/06
11.Second Genome secures $42.6 million in series B financing led by Pfizer venture investments and roche Venture Fund. Second Genome 2016/04/20.
