药物开发新趋势聚焦于新颖标靶和免疫疗法、巴金森氏症病前诊断、AI 与真实世界数据

2019 亚洲医疗科技创新论坛甫刚落幕，精彩的演讲与讨论让与会者意犹未尽。基因线上特整理药物开发专题重点，让未参与者也能了解药物开发的最新进展与未来趋势。

迈入精准医学时代仍需克服七大困难

2004 年诺贝尔化学奖得主暨以色列理工学院（Technion–Israel Institute of Technology）特聘技术教授 Aaron Ciechanover 博士分享近代医学的演进，共发生三次医学革命。在 1930 年～1960 年期间，Felix Hoffmann 和 Alexander Fleming 偶然发现止痛消炎药物 Aspirin 和抗生素 Penicillin，带来第一次革命。1970 年～2000年期间高通量筛选（High throughput Screening）技术的进步，加快新药开发，带来第二次革命。进入 21 世纪，美国国家科学院Leroy Hood 院士表示，以个人化（Personalized）、预测（Predictive）、预防（Preventive）和参与（Participatory）为代表的 4P 医学（4P Medicine），迈入第三次医学革命时代，其中干细胞疗法（stem cell based therapies）是此时代的发展重点之一。另外，他也提到目前精准医学仍遭遇以下 7 个困难，若能克服，不仅带动新药发展，更能推动精准医疗。

1. 疾病多因性与其基因产品之间的关系不清楚
2. 基因体不稳定性造成疾病恶化，同时也造成标靶药物不稳定
3. 人体试验是复杂的
4. 缺乏可信的动物模型
5. 新药开发花费、法规、责任归属、市场、病人保护
6. 高收入重量级药物时代终结
7. 基因资讯和基因编辑的生物伦理争议

2004 年诺贝尔化学奖得主暨以色列理工学院特聘技术教授 Aaron Ciechanover 博士

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异柠檬酸去氢酶（IDH）抑制剂为新颖癌症标靶药物

Decibel Therapeutics 研发长 Michael Su 博士提及，异柠檬酸去氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变和癌症形成有关，以及介绍 IDH 相关抑制剂。IDH 基因可分为 IDH1 和 IDH2，前者突变（IDH1m）常见于神经胶质母细胞瘤（glioblastoma）、软骨肉瘤（chondrosarcoma）、急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）、胆道癌（Cholangiocarcinoma）等癌症；后者突变（IDH2m）常见于 AML、血管免疫母细胞淋巴瘤（immunoblastoma lymphoblastoma）。接着，他提到 IDH 突变诱导 2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutaric, 2HG），而改变致癌基因的表观遗传且活化它，进而促进癌症形成。然而，IDH2m 标靶药物 AG-221 （Enasidenib）和 IDH1m 标靶药物 AG-120（ivosidenib）皆能降低 2HG 表现，然后提升 AML 病人的存活率。

Decibel Therapeutics 研发长 Michael Su 博士

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AI 加速小分子药物开发

美国化学学会（ACS）院士暨 IBM 全球药物研发策略负责人 Wendy Cornell 博士以 AI 协助小分子药物开发为例，首先使用“贝叶斯优化（Bayesian optimization）”AI 技术，协助研发人员用更少的实验共同调优更多的引数，并找到更好的化合物。接着，必须了解化合物的化学次结构与其活性的关联性。再来，透过深度学习（deep learning）对接小分子并且进行预测。然后，在进行化合物化学合成前，透过 AI 评估合成稳定度和合成结果。另外，她也提到，透过大数据分析及 AI 协助药厂来善用真实世界数据（real world data），以节省临床试验成本并加快新药研发速度，并提高药厂的决策能力。例如透过AI 协助药厂在已上市的中枢神经药物找寻新适应症。

美国化学学会（ACS）院士暨IBM全球药物研发策略负责人 Wendy Cornell 博士

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IgM 免疫治疗

美国史丹佛大学妇科肿瘤学 Nelson Teng 教授分享免疫治疗的新平台。首先他提到，由 B 细胞所分泌的免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）主要由五个单体形成的五聚体。在人体接触抗原发生免疫反应时，它是第一个产生的抗体。它的亲和度（affinity）低，但其亲留度（avidity）高。VH4-34 基因编码的 IgM 结合糖基抗原决定位（epitope）P-NAL（poly-N-acetyllactosamine），然后透过糖类配体（ligand）之间的交联作用（cross-linking）来破坏细胞膜，进而造成细胞死亡。在介绍完天然 IgM 的功能之后，他提到一种工程化的双特异性 IgM 抗体 IGM-2323，能治疗 CD20 阳性癌症病人，主要是过接合 T 细胞和淋巴瘤细胞消除 CD20 阳性淋巴瘤细胞，进而导致 T 细胞依赖性细胞毒性。IGM-2323 还能够借由将补体募集至淋巴瘤细胞表面来消除淋巴瘤细胞，最后导致补体依赖性细胞毒性。另外，另一种标靶 DR5 蛋白的IgM抗体能活化死亡受体讯息传递路径，以达到抗肿瘤的效果。

美国史丹佛大学妇科肿瘤学 Nelson Teng 教授

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巴金森氏症发病前诊断与预防措施

俄罗斯神经化学会 Michael Ugryumov 理事长提到，巴金森氏症（Parkinson’s Disease）和阿兹海默症（Alzheimer’s disease）于 2009 年的年发生率分别为160 万和 250 万，预计到 2040 年，提升到 320 万和 750 万，是全球须重视的神经退化疾病。