藥物開發新趨勢聚焦於新穎標靶和免疫療法、巴金森氏症病前診斷、AI 與真實世界數據

2019 亞洲醫療科技創新論壇甫剛落幕，精彩的演講與討論讓與會者意猶未盡。基因線上特整理藥物開發專題重點，讓未參與者也能了解藥物開發的最新進展與未來趨勢。

邁入精準醫學時代仍需克服七大困難

2004 年諾貝爾化學獎得主暨以色列理工學院（Technion–Israel Institute of Technology）特聘技術教授 Aaron Ciechanover 博士分享近代醫學的演進，共發生三次醫學革命。在 1930 年～1960 年期間，Felix Hoffmann 和 Alexander Fleming 偶然發現止痛消炎藥物 Aspirin 和抗生素 Penicillin，帶來第一次革命。1970 年～2000年期間高通量篩選（High throughput Screening）技術的進步，加快新藥開發，帶來第二次革命。進入 21 世紀，美國國家科學院Leroy Hood 院士表示，以個人化（Personalized）、預測（Predictive）、預防（Preventive）和參與（Participatory）為代表的 4P 醫學（4P Medicine），邁入第三次醫學革命時代，其中幹細胞療法（stem cell based therapies）是此時代的發展重點之一。另外，他也提到目前精準醫學仍遭遇以下 7 個困難，若能克服，不僅帶動新藥發展，更能推動精準醫療。

1. 疾病多因性與其基因產品之間的關係不清楚
2. 基因體不穩定性造成疾病惡化，同時也造成標靶藥物不穩定
3. 人體試驗是複雜的
4. 缺乏可信的動物模型
5. 新藥開發花費、法規、責任歸屬、市場、病人保護
6. 高收入重量級藥物時代終結
7. 基因資訊和基因編輯的生物倫理爭議

2004 年諾貝爾化學獎得主暨以色列理工學院特聘技術教授 Aaron Ciechanover 博士

延伸閱讀：2019 ESMO Asia：免疫療法反應預測、藥物臨床試驗亮點發表

異檸檬酸去氫酶（IDH）抑制劑為新穎癌症標靶藥物

Decibel Therapeutics 研發長 Michael Su 博士提及，異檸檬酸去氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突變和癌症形成有關，以及介紹 IDH 相關抑制劑。IDH 基因可分為 IDH1 和 IDH2，前者突變（IDH1m）常見於神經膠質母細胞瘤（glioblastoma）、軟骨肉瘤（chondrosarcoma）、急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）、膽道癌（Cholangiocarcinoma）等癌症；後者突變（IDH2m）常見於 AML、血管免疫母細胞淋巴瘤（immunoblastoma lymphoblastoma）。接著，他提到 IDH 突變誘導 2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutaric, 2HG），而改變致癌基因的表觀遺傳且活化它，進而促進癌症形成。然而，IDH2m 標靶藥物 AG-221 （Enasidenib）和 IDH1m 標靶藥物 AG-120（ivosidenib）皆能降低 2HG 表現，然後提升 AML 病人的存活率。

Decibel Therapeutics 研發長 Michael Su 博士

延伸閱讀：值得關注的標靶療法

AI 加速小分子藥物開發

美國化學學會（ACS）院士暨 IBM 全球藥物研發策略負責人 Wendy Cornell 博士以 AI 協助小分子藥物開發為例，首先使用「貝葉斯優化（Bayesian optimization）」AI 技術，協助研發人員用更少的實驗共同調優更多的引數，並找到更好的化合物。接著，必須了解化合物的化學次結構與其活性的關聯性。再來，透過深度學習（deep learning）對接小分子並且進行預測。然後，在進行化合物化學合成前，透過 AI 評估合成穩定度和合成結果。另外，她也提到，透過大數據分析及 AI 協助藥廠來善用真實世界數據（real world data），以節省臨床試驗成本並加快新藥研發速度，並提高藥廠的決策能力。例如透過AI 協助藥廠在已上市的中樞神經藥物找尋新適應症。

美國化學學會（ACS）院士暨IBM全球藥物研發策略負責人 Wendy Cornell 博士

延伸閱讀：CSCO 2019：AI 助攻臨床診療中國智慧醫療大邁進

IgM 免疫治療

美國史丹佛大學婦科腫瘤學 Nelson Teng 教授分享免疫治療的新平台。首先他提到，由 B 細胞所分泌的免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）主要由五個單體形成的五聚體。在人體接觸抗原發生免疫反應時，它是第一個產生的抗體。它的親和度（affinity）低，但其親留度（avidity）高。VH4-34 基因編碼的 IgM 結合醣基抗原決定位（epitope）P-NAL（poly-N-acetyllactosamine），然後透過醣類配體（ligand）之間的交聯作用（cross-linking）來破壞細胞膜，進而造成細胞死亡。在介紹完天然 IgM 的功能之後，他提到一種工程化的雙特異性 IgM 抗體 IGM-2323，能治療 CD20 陽性癌症病人，主要是過接合 T 細胞和淋巴瘤細胞消除 CD20 陽性淋巴瘤細胞，進而導致 T 細胞依賴性細胞毒性。IGM-2323 還能夠藉由將補體募集至淋巴瘤細胞表面來消除淋巴瘤細胞，最後導致補體依賴性細胞毒性。另外，另一種標靶 DR5 蛋白的IgM抗體能活化死亡受體訊息傳遞路徑，以達到抗腫瘤的效果。

美國史丹佛大學婦科腫瘤學 Nelson Teng 教授

延伸閱讀：2019抗體藥物研討會聚焦CAR-T、ADC 和免疫腫瘤學

巴金森氏症發病前診斷與預防措施

俄羅斯神經化學會 Michael Ugryumov 理事長提到，巴金森氏症（Parkinson’s Disease）和阿茲海默症（Alzheimer’s disease）於 2009 年的年發生率分別為160 萬和 250 萬，預計到 2040 年，提升到 320 萬和 750 萬，是全球須重視的神經退化疾病。