火星與金星——男與女對癌症免疫療法的反應有所不同？

生理學、心理學、免疫學中與性別相關的差異是科學家與一般大眾關注的議題。關注疾病性別差異的研究顯示，男女在各種疾病的症狀、嚴重程度、發病年齡和盛行率都各不相同。例如，女性罹患自體免疫疾病的風險比男性更高，而對於病毒性呼吸道感染則更有抵抗力。最近的研究專注在於男性與女性對不同癌症的免疫反應有所不同。

隨著壽命延長，癌症已逐漸成為全世界主要死亡原因之一。某些實驗數據顯示，某些癌症存在著不同的性別易感性。例如，血液腫瘤在男性中較為盛行，而甲狀腺癌則在女性中較為普遍。但是，對於癌症治療的反應，和性別相關的差異的資訊不多。根據許多報導，由於生理上的細微變化，男人和女人消化藥物的方式不同。因此，了解男女對於癌症治療的反應有無差異是必須的。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Blockade，簡稱 ICB）是一種常見與用途/效果廣泛的癌症療法。本質上，免疫檢查點抑制劑治療的目的是抑制一種腫瘤特異標記——這種腫瘤特異標記已知可增強腫瘤進展，且會抑制免疫反應或引起鄰近細胞的細胞毒性。常見的腫瘤生物標記有：

腫瘤突變負荷（ tumor mutation burden, TMB）：編碼外顯子組（exome）中非同義突變（non-synonymous mutations）的總數
新抗原量-腫瘤特異性抗原的數量
在腫瘤微環境中對腫瘤有反應的 T 細胞受體和 B 細胞受體
免疫檢查點 – 各種各樣的基因與其對腫瘤有反應的蛋白質。分析這些基因表現圖譜是一個能觀測腫瘤進展的絕佳指標。
免疫細胞群的增加 – 活化的 CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、調節性 T 細胞等
非整倍體分數（aneuploidy score）- 染色體數目變異與許多癌症有關聯

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男女癌症患者分別接受免疫檢查點抑制劑治療的臨床差異

由美國休士頓德州大學安德森癌症中心和中國中南大學湘雅醫院組成的研究團隊，共同研究調查這些生物標記中的分子差異及其因免疫檢查點抑制劑在男女癌症患者上的抑制效力。該研究刊登於《Nature Communications》。

過去的各種癌症研究臨床試驗數據的整合分析顯示，女性患者有更好的整體生存（overall survival, OS）優勢。而在這項研究中，以不同的選擇標準重新分類先前的臨床試驗數據組顯示，男性或女性患者並無顯著優勢，這表示無差別隨意地合併臨床試驗數據可能無法提供有用的資訊。如果將臨床試驗以針對不同癌症類型的生物標記進行分組，則存在明顯的性別差異。研究團隊發現前後不一致的原因包括：（a）某些臨床試驗使用安慰劑為對照組，另一些則是使用標準化療藥物歐洲紫杉醇（docetaxel）為對照組。（b）由於每次試驗的數值不一致，因此在合併的臨床試驗中，單一免疫標記與癌症類型之間的關係不明顯。

為了解決合併臨床試驗分析的缺點，作者評估了所有接受免疫檢查點抑制劑治療的男性和女性患者的臨床結果、整體生存、反應和分子差異。男性患者對某些癌症，如大腸直腸癌或膠質母細胞瘤，表現出更好的生存優勢，而女性患者對其他癌症，如食管胃癌或肺腺癌，表現出更好的生存優勢。女性非小細胞肺癌患者對免疫檢查點抑制劑的反應特別好，其反應率為 50％，男性反應率僅為 25％）。通過觀察特定的生物標記，研究人員發現男性黑色素瘤患者的 TMB較高，男性膀胱癌患者的新抗原量較高。基於這些免疫檢查點抑制劑臨床試驗的初步數據，研究人員擴展分析至更大的樣本量，以檢查生物標記中性別差異的統計學意義。

該研究團隊從癌症基因體圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas，簡稱 TGCA）收取大量男女性患者樣本，以進行綜合分析。他們檢查 22 種癌症類型中 6 種主要生物標記的分子差異，其中至少有 20 種男性與女性樣本。為了完善數據並具有統計顯著意義，作者使用了傾向評分演算法來減少和加權潛在的混淆效果。在諸如腎乳頭狀細胞癌（ kidney renal papillary cell carcinoma and melanoma，簡稱 KIRP）和黑色素瘤的某些癌症中，免疫反應中有男性偏誤，而在諸如肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinoma，簡稱 LUSC）的其他癌症中，則存在女性偏誤。在男性黑色素瘤或 KIRP 患者中，腫瘤突變負荷和新抗原量增加、免疫細胞豐富度更高、免疫檢查點表現更高。在女性 LUSC 患者中，存在大量活化的 T 細胞受體、CD4+ 和CD8+ T細胞，非整倍性較低。有些特徵是男女共通的，例如較高的細胞毒性活性和免疫檢查點的表達；但是在同一癌症類型中，性別之間存在差異，這顯示治療性免疫反應中存在明顯差異。為了驗證這一點，研究者將自 TCGA 的眾多數據集劃分為多個獨立的數據集，並觀察到相似的結果。

這項研究指出，方法學、樣本量、考慮的可變參數數量以及相關的計算工具在告知整合分析中有至關重要的作用。根據分子標記進行的策略性重新分類顯示，在免疫檢查點抑制劑臨床試驗最多的癌症類型中，黑色素瘤和肺癌之間在性別效應方面存在明顯差異。由於社會、文化與生理變因，例如生活方式、行為差異、治療途徑、發病年齡、吸煙狀況等變因，使得將與性別相關的差異歸因於癌症免疫療法具有挑戰性。然而，該研究團隊一致詳盡地努力從組學數據迷宮中梳理出有價值的生物學資訊，這項研究可以為未來研究發現在抗癌藥物上與性別有關的反應提供基礎。

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Writer: Sahana Shankar, Ph.D. candidate
Translation: Ariel

References
1. https://geneonline.news/en/2020/04/17/mars-and-venus-do-men-and-women-respond-differently-to-cancer-immunotherapy/
2. https://www.nature.com/articles/s41467-020-15679-x
3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.3322/caac.21590