诉说生命故事的代谢体学──专访长庚大学萧明熙教授

“代谢体学比起上游的基因体学、蛋白质体学，更靠近病理生理学（pathophysiology）；是小分子交互作用的关联及代谢物存在的蓝图！”长庚大学生医系的萧明熙教授兴致蓬勃地说。浑身散发著研究热忱的他，分享自己从化学背景跨入代谢体学的心路历程、代谢体学在精准医疗时代扮演的角色及相关技术平台，最后也提出对台湾在该领域发展的期许和建议。

多元经验加上新兴产业，激荡出台湾代谢体学的新火花

萧明熙教授自台大化学系毕业后，赴美投身生物有机化学研究，毕业后于威斯康辛大学（UW, Medison）及市区荣民医院担任博士后，结合脂肪酸合成调控与心血关相关疾病的基础与临床研究，随后又获得美国 NIH Fogarty Fellow 殊荣，前往哥伦比亚大学进修，造就丰富多元的背景知识。1980 年返台后，任职于中研院植物所、1985-2006 年任职于台北荣总，并于阳明大学担任兼任教授。由于对生医研究如何应用于药物开发感兴趣，萧教授于 1990 年前往默克药厂进修，并参与胆固醇药物的开发。于台北荣总期间，萧教授主要进行脂质代谢的研究，之后并主持荣总阿兹海默症的研究团队。由台北荣总退休后，萧教授有感于自己深受社会栽培，一心想奉献于研究，当时正逢蛋白质体学的崛起，此时长庚大学已建立全国最大的蛋白质体学分析技术平台，做为分子医学癌症研究的核心技术，因此拥有化学及新陈代谢研究背景的萧教授便受聘到长庚，为刚萌芽的代谢体学奠定基础。历经颠簸的开拓期，后获长庚大学和长庚医院支持，从基础研究和临床皆有涉入，并建立全台最大的代谢体学核心实验室，也吸引到国际大厂沃特斯（Waters）邀约合作，让该实验室首先成为全国唯一可做全面性代谢体分析的核心实验室。

长庚大学健康老化研究中心核心实验室，包含：Waters UPCC、UPLC、Xevo TQ-XS、SYNAPT G2-S HDMS 及 Vion IMS QTof 等仪器。来源：由长庚大学健康老化研究中心提供。

代谢体的故事，由数据来叙说

代谢体学领域的创始人是英国伦敦帝国大学的尼可森教授（Prof. Jeremy Nicholson），认为要反映健康与病人在细胞个体上的差异，必须将一个生命体中全部的低分子量代谢物以一个全面性、动态化且没有偏颇的方式呈现，才足以精确地反应突变、药物处理及疾病进程病理上的差异；因此，尼可森教授强调客观“数据分析”的重要性──想要代谢体学接近事实，必须由数据来说话。

生产数据的工具，叙写故事的双臂

让数据开金口之前，先得要有可靠数据的产出，即样品的分析；在生命体系中，原核及真核细胞里共通存在的小分子约有三千多种，而灵长类加上外在环境因素造成的变异，至少有一万种以上的小分子相互作用着；所以，若想一探代谢体学的全貌，首先需拥有高门槛的检测方式。而目前最能深入探讨的两种分析方法，其一是液相层析法配上质谱（liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS），其二是核磁共振光谱法（nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR）；两种方式各有长短，好比要将代谢体学推展到巅峰的左右双臂，缺一不可。

LC-MS 联用技术强大的分离力和高灵敏度的检测能力可提供大量且精准的讯号。分别利用完整及碎片化后的分子进行四极杆飞行时间质谱法（Quadrupole Time-of-Flight, Q-TOF），可得知完整分子的滞留时间（retention time）、讯号强度（signal intensity）、电荷/质量（m/z）等组成的讯号结果。前者可巨观的搜索真正有贡献、造就差异的代谢物；后者可以借由代谢物碎裂的方式比照质谱的结果，而得知讯号物的原始结构。NMR 的优点是不太须要前处理且分析速度迅速，在短时间内可大量分析目标代谢物的讯号；虽然它所能侦测的讯号较少、精确度较低，但所侦测到的讯号具结构鉴定的功能。

精准的统计方法，醒目的角色候选

接下来就是要让数据精确地、条理地借由统计方法诉说资料中隐藏的秘密。借由检测庞大数据中的多变量（multivariates），可得知是否有目标分子存在且造就“样品体”分群，例如在固定变因相似的状态下，性别、疾病进程或饮食上会造就出不同的代谢物讯号图谱，而研究者即可以更进一步探讨这些有趣的现象。上述的数据巨观地给我们总代谢体在不同群体上有差异的大方向，而进一步就是找出贡献差异的分子讯号──标的代谢物（targeted metabolite）；利用 NMR 或 LC-MS 将那些具统计差异的目标分子鉴定结构，并比对大数据数据库：例如京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG），是一套日本于 1995 年制定的人类基因组计划，此为关于基因体、酵素代谢路径以及生物化学物质的线上数据库；或亚伯达大学（Alberta University）成立的人类代谢体数据库（Human Metabolome Database , HMDB）。由此可知操纵变因所造成的差异，借此了解是生化途径的哪个环节造就生理与病理的差别或疾病的演变，故事便从此展开，并有机会建立对疾病新的假说。

萧教授表示，代谢体学的讯息是整个生命故事的小结，其资讯包含基因体学及表观基因体学（epigenomics）等体学的延伸，但又添加了些许花絮所构成的故事，对某些后天导向或环境为主的疾病研究至关重要。癌症是当今精准医学的红牌，其原因是癌症诊断可广泛运用基因体学，然而退化性疾病，例如糖尿病，是由许多基因之间的交互作用，包括表观遗传与下游蛋白的多重反应组成，引入代谢体学的由上而下、广泛性，且较无偏执的特性便可将一个细胞所“经历”的故事演绎出来。

当“精准医疗”遇上“代谢体学”

前美国总统欧巴马提出精准医疗时，除了提出以癌症为重外，另一项开宗明义就提及的疾病是糖尿病。糖尿病牵涉到许多表观遗传危险因子与生活形态的交互作用，所以除了基因体大数据外，代谢体学也需列入考量。糖尿病这类型的退化性疾病是由许多原因造成，若没有个人化的资料统计，许多糖尿病有关的病变是毫无头绪的；随着高龄社会的来临，糖尿病已成为全球关注的重点疾病，而表观遗传在这类疾病扮演关键角色，最能将之呈现的就是代谢体学，因此代谢体学的大数据将是精准医学重大依据之一。

此外，萧教授指出，例如从流行病学的统计上来看，亚裔与欧美人罹患糖尿病的原因与衍生疾病有很大的差异，代表我们不应该单只依循着西方诊断用药或治疗方法来处理台湾人的糖尿病，应从了解疾病缘由来治标又治本。欧美人罹患糖尿病几乎源于肥胖，最后走向心血管疾病（cardiovascular disease , CVD）；然而我们有许多非肥胖性的糖尿病病患，最后也不是完全都走向心血管疾病，而是有许多走向糖尿病肾病变问题。长庚大学在这方面的研究，除了动物模型外，也透过追踪同一群生活环境相近，有较一致表观遗传的群体，例如长庚养生文化村的居民，设法了解糖尿病前期之代谢症候群及心血管疾病与代谢体学的重要关联。

国有一老，如有一宝 ── 长庚养生文化村的无价之宝

长庚养生文化村是国内老化研究领域的瑰宝，除了心血管及代谢相关疾病外，长庚研究团队也研究“健康老化”，老年人会经历的问题，不该仅适用疾病名称来涵盖，而是包括多种功能的下降，尤其是“代谢”功能；他们针对长寿且维持健康的老年人，想了解代谢体谱型和健康长寿的关联，避免糖尿病上身是第一要务，也发现肠道微生物的角色于维持健康老化相当重要，第二就是身体的能量代谢能否维持，当代谢效率下降且调整不佳，则体内废弃物无法排除，成为老化的关键问题之一。萧教授指出，从健康老化的观点来说，预防糖尿病的发生为首要，另则为维持能量代谢，其次为肠胃道微生物的正向功能，且活越老肠胃道微生物的贡献可能越大，这些大多是由国内外代谢体学研究出来的结果。由于长庚养生文化村不断的数据累积，将来可以建立完整健康数据库，并由基因体和代谢体数据库的综合比对，深入了解维持老而健康的智慧。