肠道微生物新发现:自闭症与肠道发炎有关?CRISPR “集体编辑”微生物基因组

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人体的肠道微生物数量高达 10 兆至 100 兆,微生物组成不仅影响肠道的消化吸收,肠道微生物平衡失调更会造成许多疾病。

近期哈佛大学医学院(Havard Medical School)与麻省理工学院(MIT)联合研究指出,自闭症者多同时患有肠道发炎,这与母亲在怀孕过程中感染发炎影响胎儿脑部发育、以及胎儿的免疫功能有关,相关成果发布于《Immunity》。

来自皮肤的微生物,是开发保养品新未来?(基因线上国际版)

母鼠发炎反应影响小鼠肠道发炎

为了了解母亲发炎反应对胎儿脑部发育造成的影响,该团队在小鼠模型中,以母体免疫活化作用(maternal immune activation, MIA)诱导幼鼠对肠道发炎的反应,他们将能模拟病毒感染的聚肌胞苷酸(Poly I:C)注射至母鼠体内。

结果观察到自闭症小鼠在出生前就产生脑部异常,出生后更有肠胃道发炎的现象。而同样由接受 MIA 母鼠生下、没罹患自闭症的小鼠,在出生后也出现肠胃道发炎。

接着他们在无菌环境中,也就是让母鼠体内或体表不带有微生物条件下设计第 2 阶段的实验:分别让接受 MIA 刺激组、控制组母鼠怀孕。结果在无菌环境下诞生的小鼠,和上述第 1 阶段实验一样都有肠道发炎症状。

母鼠 IL-17a 细胞因子造成小鼠免疫改变

造成小鼠肠道发炎的分子机制,是因为母鼠体内高浓度 IL-17a 细胞因子。IL-17a 是一种促发炎细胞因子。当母鼠被诱导感染,小鼠的辅助型 T 细胞会被 IL-17a 活化,形成也能分泌 IL-17a 细胞因子的 Th17 细胞,进而改变小鼠肠道微生物组成,并增加患有自闭症机率。

图片来源《Immunity》

CRISPR “集体基因编辑”微生物丛

近期与肠道微生物有关另一研究进展,是由 Jennifer Doudna 教授等执行,以 CRISPR 进行微生物“集体基因编辑”(community editing)。这项发布于《Nature Microbiology》实验透过将微生物以条码编码,可做到用 CRISPR 改变肠道微生物菌丛、或者植物根系数以万计微生物基因组。

利用跳跃子编码、编辑微生物基因

研究团队先以 ET-seq(environmental transformation sequencing)技术,利用跳跃子(transposon)基因随机嵌入微生物基因组,借此选定要执行基因编辑的微生物群。

接着研究人员以 CRISPR-Cas 为基础,设计出可标靶微生物特定 DNA 片段、并嵌入标有条码跳跃子的 DART(DNA-editing All-in-one RNA-guided CRISPR Cas Transposase)系统。在婴儿粪便分离出的 14 种微生物群中,DART 系统可针对会造成疾病的大肠杆菌群(E. Coli)进行特定性基因编辑。

未来此种小规模的集体基因编辑技术,将能用于编辑人工的、或者简单微生物组成。例如以微生物体调节肠道健康,或者应用于作物培育,透过改变微生物环境使作物利于生长。

延伸阅读:肠道菌相失衡导致结肠发炎,粪便微生物移植可治疗?

参考资料:
1. https://hms.harvard.edu/news/gut-brain-connection-autism
2. Immunity, 2021; https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00496-9
3. https://news.berkeley.edu/2021/12/06/crispring-the-microbiome-is-just-around-the-corner/
4. Nature Microbiology, 2021; https://www.nature.com/articles/s41564-021-01014-7.epdf?sharing

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